抗乙肝病毒药物的组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有式I所示的替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐作为活性成分，和一定量的十二烷基硫酸钠的药物组合物，以及该组合物在制备乙型病毒性肝炎治疗药物中的用途：其中的替诺福韦二吡呋酯的药学上可接受的盐选自替诺福韦二吡呋酯富马酸盐，替诺福韦二吡呋酯磷酸盐，替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐，替诺福韦二吡呋酯马来酸盐。马来酸盐。

【技术实现步骤摘要】
抗乙肝病毒药物的组合物


[0001]本专利技术涉及含有式I所示的替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐作为活性成分，和一定量的十二烷基硫酸钠的药物组合物，以及该组合物在制备乙型病毒性肝炎治疗药物中的用途：
[0002]。

技术介绍

[0003][[(R)
‑2‑
(6
‑
氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑1‑
甲基
‑
乙氧基
‑
]甲基]膦酸(中文通用名：替诺福韦；英文：tenofovir；缩写：TNF)是具有抗乙肝病毒(HBV)活性的核苷酸类似物。但是TNF口服生物利用度低，为了提高其生物利用度，研发了其前药替诺福韦二吡呋酯，其富马酸盐(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)已经获批上市，成为临床应用最多的抗乙肝药物。TDF的结构如下所示：
[0004][0005]TDF口服进入体内后释放活性形式的TNF，发挥抗病毒作用；在临床上TDF能够快速降低乙肝患者血液中的HBV DNA水平，对拉米夫定耐药病毒株有效，自身耐药性低。但是，TDF长期应用会导致骨质疏松的副作用。

技术实现思路

[0006]本申请专利技术人意外发现，将替诺福韦二吡呋酯与十二烷基硫酸钠(SDS)同时口服给药，能够提高活性形式替诺福韦(TNF)的血药浓度。
[0007]本申请专利技术人更意外发现，与血药浓度相比，替诺福韦二吡呋酯与SDS同时口服给药，肝脏中替诺福韦的浓度提高幅度更大。
[0008]因此，本专利技术提供含有式I所示的替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐作为活性成分，和一定量的SDS的药物组合物，以及该组合物在制备乙型病毒性肝炎治疗药物中的用途。
[0009][0010]本专利技术提供含有式I所示的替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐作为活性成分，和一定量的SDS的药物组合物；其中替诺福韦二吡呋酯的药学上可接受的盐选自，但不限于：替诺福韦二吡呋酯富马酸盐，替诺福韦二吡呋酯磷酸盐，替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐，替诺福韦二吡呋酯马来酸盐。
[0011]本专利技术提供含有式I所示的替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐作为活性成分，和十二烷基硫酸钠(SDS)的药物组合物，其中替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐(以替诺福韦二吡呋酯游离碱计)与十二烷基硫酸钠的重量比为32∶1至32∶16。
[0012]本专利技术提供含有式I所示的替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐作为活性成分，和十二烷基硫酸钠(SDS)的药物组合物，其中替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐(以替诺福韦二吡呋酯游离碱计)与十二烷基硫酸钠的重量比为32∶2至32∶12。
[0013]本专利技术提供含有式I所示的替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐作为活性成分，和十二烷基硫酸钠(SDS)的药物组合物，其中替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐(以替诺福韦二吡呋酯游离碱计)与十二烷基硫酸钠的重量比为32∶3至32∶8。
[0014]本专利技术还提供含有式I所示的替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐作为活性成分，和十二烷基硫酸钠(SDS)的药物组合物在制备抗乙肝病毒药物中的用途。
[0015]根据本专利技术的药物组合物，其可以是以下的剂型：片剂例如但不限于速释片、缓缓片、控释片、薄膜衣片、糖衣片、口含片、舌下片、生物粘附片等；胶囊剂例如但不限于硬胶囊剂、软胶囊剂等；注射剂例如但不限于无菌的或含抑菌剂的水性注射液、油性注射液、冷冻干燥粉针剂、注射用微球等；喷雾剂例如但不限于口腔喷雾用、鼻腔喷雾用、局部皮肤喷雾用等的喷雾剂；气雾剂例如但不限于肺吸入用气雾剂、局部皮肤用气雾剂等；滴鼻剂例如但不限于滴鼻用溶液、滴鼻用凝胶等；粉雾剂例如但不限于口腔用粉雾剂、鼻腔用粉雾剂、局部皮肤用粉雾剂等。这些制剂的制备工艺是本领域技术人根据其已有知识或参考相关教科书或工具书而可以制备的。
具体实施方式
[0016]下面通过具体的实施例进一步说明本专利技术，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本专利技术。
[0017]实施例1 大鼠口服灌胃给药的药代动力学评价
[0018]雄性SD大鼠，禁食16h，随机分组，3只/组；将TDF(购自新乡双鹭药业有限公司)和特定的表面活性剂(如癸酸钠(sodium caprate，SCP)，十二烷基硫酸钠(sodium dodecyl sulfate，SDS)或N
‑
乙酰半胱氨酸(n
‑
acetylcysteine，NAC))加到0.5％CMC溶液中，配成TDF浓度为2mg/ml、表面活性剂浓度为0.2mg/ml或0.1mg/ml的混合液，按10ml/kg的剂量灌胃给药；分别于给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、10h及24h颈静脉采血。离心，分离出血
浆，用LC
‑
MS/MS测定不同时间点血浆中TNF的含量。
[0019]测定仪器：LC
‑
MS/MS
‑
13(TQ5500 Plus，Triple quad)
[0020]基质：大鼠血浆；分析物：TNF；内标(IS)维拉帕米
[0021]质谱条件：
[0022]电喷雾离子源：正离子；多重反应检测
[0023]TNF：Q1/Q3 Masses：288.30/176.20 Da
[0024]内标(IS)：Q1/Q3 Masses：455.30/165.20 Da
[0025]液相条件：
[0026]色谱柱：Waters HSS T3 1.8um(2.1*50mm)
[0027]柱温：40℃
[0028]流动相A：0.1％甲酸水溶液含有10mM甲酸铵
[0029]流动相B：0.1％甲酸甲醇
[0030]梯度洗脱：
[0031][0032]流速：0.6mL/min
[0033]保留时间：TNF：0.77min；内标：0.93min
[0034]样品处理过程：取40μL血浆样品加入200μL含有100ng/ml内标的甲醇溶液，涡旋1min，18000g转速离心5min。取200μL上清液到96孔板，氮气吹干，用300μL 1％甲酸水溶液复溶，取6μL上清液用于LC
‑
MS/MS进样分析。
[0035]药代动力学参数计算：将血药浓度
‑
时间数据输入计算机，采用非室模型法计算药物动力学参数。T
max
和C
max
采用实测值，用梯形法计算AUC0‑
t
值。结果见表1。
[0036]表1 大鼠灌胃给药的血药动力学参数
[0037][0038]实施例2 大鼠灌胃给药后肝脏药物浓度的比较
[0039]雄性SD大鼠，禁食16h，随机分组，3只/组；将TDF和SD本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.含有式I所示的替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐作为活性成分，和一定量的十二烷基硫酸钠的药物组合物：；其中替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐(以替诺福韦二吡呋酯游离碱计)与十二烷基硫酸钠的重量比为32∶1至32∶16。2.权利要求1至2的药物组合物，其中替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐(以替诺福韦二吡呋酯游离碱计)与十二烷基硫酸钠的重量比为32∶2至32∶12。3.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯华，孙建绪，李宏武，
申请(专利权)人：北京君科华元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：