一种多肽化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种多肽化合物及其应用，多肽化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，具有式I所示结构，所述式I为：U1‑

A polypeptide compound and its application

【技术实现步骤摘要】
一种多肽化合物及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种多肽化合物及其应用。

技术介绍

[0002]生长激素(growth hormone，GH)是由脑垂体促生长激素细胞释放，主要刺激组织的生长，同时影响代谢过程，在能量代谢中影响碳水化合物到脂肪酸代谢的交换。生长激素的释放受两种下丘脑神经肽的调控，两种下丘脑神经肽分别为促进释放的生长激素释放激素(growth hormone releasing hoemone，GHRH)和抑制释放的生长激素释放抑制激素(Somatostatin，SS)。
[0003]生长激素释放肽(ghrelin)是生长激素促分泌素受体(growth hormone secretagogue receptor，GHSR)的内源性配体。生长激素促分泌激素受体(Growth Hormone Secretagogue Receptor，GHSR)，也被称为胃饥饿素受体，从猪垂体的cDNA库被成功筛选分离，是由7个跨膜α螺旋组成的G蛋白偶联受体，调控促生长激素细胞中生长激素的释放。GHSR的结构编码基因组在不同物种中高度保守，按不同的外显子编码分为1a型和1b型，其中GHSR
‑
1a是胃饥饿素(Ghrelin)的功能性受体，该受体与Ghrelin结合后激活磷脂酶C(PLC)、三磷酸肌醇(IP3)、甘油二酯(DAG)、蛋白激酶C(PKC)等发挥生物学效应，而非功能性受体GHSR
‑
1b无生物学活性。在调节GH分泌的系统中，GHRH与其受体结合，启动AC/cAMP/PKA通道，增加细胞内环磷酸腺苷的水平；ghrelin与其受体结合，K
+
通道的去极化和抑制，引起细胞内IP3浓度升高，细胞内的Ca
2+
浓度升高，最终刺激GH的分泌，SRIF通过阻碍第二信使cAMP的合成来抑制GH分泌。GH从促生长激素细胞的释放也受到GHRP的控制。已有发现六肽GHRP6在包括人的几种物种中以剂量依赖性方式调节促生长激素细胞中释放生长激素(Bowers et al.,Endocrinology,1984,114,1537
‑
1545)。
[0004]通过分析GHRP6的结构，发现了一些GHRP类似物，可以与GHSR
‑
1a结合，产生激动活性，引起信号转导，调节生长激素的分泌，但在临床开发上均具有一定的局限性。因此，开发具有活性高、剂量小以及低毒副作用的分子结构是GHSR
‑
1a受体激动剂的研究目标，在保留或提高多肽的生理活性的同时，保持多肽的稳定性，是行之有效的药物开发策略之一。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种多肽化合物及其应用，多肽化合物具有较高的GHSR
‑
1a激动活性，同时在血浆中具有较高的稳定性。
[0006]为实现上述目的，本专利技术的技术方案为多肽化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，具有式I所示结构：
[0007]U1‑
A1‑
A2‑
A3‑
U2‑
W
‑
R1ꢀꢀꢀꢀ
式I；
[0008]其中，R1为
‑
NR2R3，
‑
OR2或
‑
SR2；
[0009]并且，R1不为D型或L型氨基酸残基；
[0010]R2和R3相互独立地为氢、氘、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未经取代的非环
状脂族基团、取代的或未经取代的脂环基、取代的或未经取代的杂环基、取代的或未经取代的杂芳基烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳烷基；在一个实施例中，R2和/或R3为取代的或未经取代的非环状脂族基团，优选为取代的或未经取代的线性或支化的烷基；
[0011]W为单键、D型氨基酸残基或L型氨基酸残基；
[0012]U1选自以下任意一种结构：
[0013][0014]其中，X和Z相互独立地选自以下任意一种结构：
[0015]ꢀ‑
O
‑ꢀ‑
S
‑ꢀ‑
Se
‑ꢀ
[0016]其中R4和R
12
相互独立地为氢、氘、氨基、保护性基团、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未经取代的非环状脂族基团、取代的或未经取代的脂环基、取代的或未经取代的杂环基、取代的或未经取代的杂芳基烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳烷基或R5CO
‑
；在一个实施例中，R4和/或R
12
为取代的或未经取代的非环状脂族基团，优选为取代的或未经取代的线性或支化的烷基；
[0017]R5为氢、取代的或未经取代的非环状脂族基团、取代的或未经取代的脂环基、取代的或未经取代的杂环基、取代的或未经取代的杂芳基烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳烷基；在一个实施例中，R5为取代的或未经取代的非环状脂族基团，优选为取代的或未经取代的线性或支化的烷基；
[0018]Y和R
11
相互独立地为氢、氨基、硝基、羟基、卤素、氰基、胺甲基、胺乙基、胺丙基或胺丁基；
[0019]m1、m2、m3和m4相互独立地为0，1，2或3；
[0020]n1、n2、n3和n4相互独立地为0，1，2或3；
[0021]U2为以下结构，且U2的羰基端与W连接：
[0022][0023]其中，R6为氢、氘、保护性基团、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未经取代的非环状脂族基团、取代的或未经取代的脂环基、取代的或未经取代的杂环基、取代的或未经取代的杂芳基烷基、取代的或未经取代的芳基；在一个实施例中，R6为取代的或未经取代的非环状脂族基团，优选为取代的或未经取代的线性或支化的烷基；
[0024]R7选自以下任意一种结构：
[0025]ꢀ‑
O
‑ꢀ‑
S
‑ꢀ‑
Se
‑ꢀ
[0026]其中R8和R
13
相互独立地为氢、氘、氨基、保护性基团、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未经取代的非环状脂族基团、取代的或未经取代的脂环基、取代的或未经取代的杂环基、取代的或未经取代的杂芳基烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳烷基或R9CO
‑
；在一个实施例中，R8和/或R
13
为取代的或未经取代的非环状脂族基团，优选为取代的或未经取代的线性或支化的烷基；
[0027]R9为氢、取代的或未经取代的非环状脂族基团、取代的或未经取代的脂环基、取代的或未经取代的杂环基、取代的或未经取代的杂芳基烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳烷基；在一个实施例中，R9为取代的或未经取代的非环状脂族基团，优选为取代的或未经取代的线性或支化的烷基；
[0028]p和q相互独立地为0、1、2、3、4或5；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.多肽化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，具有式I所示结构：U1‑
A1‑
A2‑
A3‑
U2‑
W
‑
R1ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
式I；其中，R1为
‑
NR2R3，
‑
OR2或
‑
SR2；并且，R1不为D型或L型氨基酸残基；R2和R3相互独立地为氢、氘、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未经取代的非环状脂族基团、取代的或未经取代的脂环基、取代的或未经取代的杂环基、取代的或未经取代的杂芳基烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳烷基；W为单键、D型氨基酸残基或L型氨基酸残基；U1选自以下任意一种结构：其中，X和Z相互独立地选自以下任意一种结构：其中R4和R
12
相互独立地为氢、氘、氨基、保护性基团基、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未经取代的非环状脂族基团、取代的或未经取代的脂环基、取代的或未经取代的杂环基、取代的或未经取代的杂芳基烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳烷基或R5CO
‑
；R5为氢、取代的或未经取代的非环状脂族基团、取代的或未经取代的脂环基、取代的或未经取代的杂环基、取代的或未经取代的杂芳基烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳烷基；Y和R
11
相互独立地为氢、氨基、硝基、羟基、卤素、氰基、胺甲基、胺乙基、胺丙基或胺丁基；m1、m2、m3和m4相互独立地为0，1，2或3；n1、n2、n3和n4相互独立地为0，1，2或3；U2为以下结构，且U2的羰基端与W连接：其中，R6为氢、氘、保护性基团、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状取代的或未经取代的脂族基团、取代的或未经取代的脂环基、取代的或未经取代的杂环基、取代的或未经取代的杂芳基烷基、取代的或未经取代的芳基；R7选自以下任意一种结构：
其中R8和R
13
相互独立地为氢、氘、氨基、保护性基团、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未经取代的非环状脂族基团、取代的或未经取代的脂环基、取代的或未经取代的杂环基、取代的或未经取代的杂芳基烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳烷基或R9CO
‑
；R9为氢、取代的或未经取代的非环状脂族基团、取代的或未经取代的脂环基、取代的或未经取代的杂环基、取代的或未经取代的杂芳基烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳烷基；p和q相互独立地为0、1、2、3、4或5；A1为D型或L型氨基酸残基，所述D型或L型氨基酸为：3
‑
(3
‑
苯并噻吩基)
‑
丙氨酸、3
‑
(3
‑
吲哚基)丙氨酸、鸟氨酸、3
‑
(2
‑
吡啶基)
‑
丙氨酸、3
‑
(3
‑
吡啶基)
‑
丙氨酸、3
‑
(4
‑
吡啶基)
‑
丙氨酸、苯丙氨酸、4,4'
‑
联苯丙氨酸、3
‑
(1
‑
萘基)
‑
丙氨酸、3
‑
(2
‑
萘基)
‑
丙氨酸、2'
‑
(4
‑
苯基)
‑
咪唑基、3
‑
(2
‑
喹啉基)
‑
丙氨酸、3
‑
(3
‑
喹啉基)
‑
丙氨酸、3
‑
(4
‑
喹啉基)
‑
丙氨酸、3
‑
(4
‑
噻唑基)
‑
丙氨酸、3
‑
(2
‑
噻吩基)
‑
丙氨酸、3
‑
(3
‑
噻吩基)
‑
丙氨酸、3
‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑3‑
基)丙氨酸或O
‑
苄基
‑
苏氨酸；A2为D型或L型氨基酸残基，所述D型或L型氨基酸为：3
‑
(3
‑
苯并噻吩基)
‑
丙氨酸、3
‑
(3
‑
吲哚基)丙氨酸、鸟氨酸、3
‑
(2
‑
吡啶基)
‑
丙氨酸、3
‑
(3
‑
吡啶基)
‑
丙氨酸、3
‑
(4
‑
吡啶基)
‑
丙氨酸、苯丙氨酸、4,4'
‑
联苯丙氨酸、3
‑
(1
‑
萘基)
‑
丙氨酸、3
‑
(2
‑
萘基)
‑
丙氨酸、2'
‑
(4
‑
苯基)
‑
咪唑基、3
‑
(2
‑
喹啉基)
‑
丙氨酸、3
‑
(3
‑
喹啉基)
‑
丙氨酸、3
‑
(4
‑
喹啉基)
‑
丙氨酸、3
‑
(4
‑
噻唑基)
‑
丙氨酸、3
‑
(2
‑
噻吩基)
‑
丙氨酸、3
‑
(3
‑
噻吩基)
‑
丙氨酸、3
‑
(1H<...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟广鹏，袁瑜，黄波，李元波，
申请(专利权)人：成都诺和晟泰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：