一种p-NH2-Bn-NOTA的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种p

A synthetic method of p-nh2-bn-nota

【技术实现步骤摘要】
一种p
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NH2‑
Bn
‑
NOTA的合成方法


[0001]本专利技术属于双功能螯合剂的合成
，具体涉及一种p
‑
NH2‑
Bn
‑
NOTA的合成方法。

技术介绍

[0002]双功能螯合剂是指在放射性药物制备中常用的、具有同时螯合放射性核素和连接靶向分子探针功能的一类螯合剂，是一个热力学及动力学稳定的核素
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螯合剂
‑
生物分子标记物。近几年，核医学中正电子发射断层显像技术(PET)的发展，实现了肿瘤部位可视化，达到了早期诊断癌症或治疗的目的。而PET成像依赖于放射性同位素通过双功能螯合剂与靶向配体的结合，因此双功能螯合剂的发展成为PET成像中的重要一环，这也引起了各种双功能螯合剂的开发。双功能螯合剂结构多样且种类繁多，其中链氨基多元羧酸类和环多胺多羧酸类应用最为广泛，链氨基多元羧酸类螯合剂的主要母核结构分别是：乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙三胺五乙酸(DTPA)和三乙四胺六乙酸(TTHA)等。环多胺多羧酸类螯合剂的主要母核结构分别是：1,4,7
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三氮杂环壬烷
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N,N',N"
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三乙酸(NOTA)、1,4,7,10
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四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
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四乙酸(DOTA)、1,4,8,11
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四氮杂环十四烷
‑
1,4,8,11
‑/>四乙酸(TETA)等。
[0003][0004][0005]尽管链氨基多元羧酸类螯合剂能够应用于很多金属离子与生物分子的标记，但仍有很多适合于诊断或治疗的金属核素没有合适的螯合剂进行螯合，如
64
Cu
2+
，其易与白蛋白结合且结合较为牢固，链氨基多元羧酸类螯合剂如EDTA和DTPA都不能阻断铜离子与白蛋白结合，因此使用该类螯合剂就不能形成稳定的
64
Cu标记的抗体。经过科学家长期且艰辛的探
索，环多胺多羧酸类作为新型双功能螯合剂相继问世，也正由于环多胺多羧酸类螯合剂的特效配位性及高选择性，能与许多金属离子形成稳定的配合物，在医学、分析学及生物学上应用广泛，因而受到科学家的青睐。
[0006]在环多胺多羧酸类螯合剂中，NOTA和DOTA的衍生物种类较为繁多，应用较为广泛，其中NOTA可以与铟和镓形成强配合物，这些配合物在体外和体内均能表现出较强的酸催化解离稳定性，并且其热力学和动力学稳定性高，能使放射性药物在体内保持完整，且形成NOTA配合物的反应比其它三氮杂环及四氮杂环配合物迅速，但其工艺合成路线有待于进一步优化，这也成为近几年的研究热点。p
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SCN
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Bn
‑
NOTA是基于NOTA母核衍生出的包含3个N原子的九元环化合物，且含有3个游离的
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COOH基团及
‑
SCN功能性基团。其中
‑
SCN基团能共价结合到靶向分子，三氮杂环配体能与多种金属离子螯合，从而作为一种双功能螯合剂应用在医学显像技术中且成为当前研究的热点。而p
‑
SCN
‑
Bn
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NOTA可由p
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NH2‑
Bn
‑
NOTA与硫光气发生亲核取代反应一步获得。
[0007]Claude F.Meares课题组报道的p
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NH2‑
Bn
‑
NOTA的合成策略如下所示：
[0008][0009]Mohammad H.Ansari课题组报道的p
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NH2‑
Bn
‑
NOTA(DOTA)的合成策略如下所示：
[0010][0011]由上述可见，中间体化合物7为合成p
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NH2‑
Bn
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NOTA的必要中间体，并且两条合成路线的关键步骤分别采用分子内环化及双分子间环化反应合成了带有硝基苄基侧链的
NOTA环，其中双分子间环化反应不需要高稀释条件，溶剂消耗少有利于大规模生产。但是其共同缺点是均用硼烷还原羰基，硼烷昂贵且剧毒，成本较高，对环境不友好，对人体危害较大且后处理较复杂需要柱层析纯化，不利于工业化生产，并且传统路线制备p
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NH2‑
Bn
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NOTA的总产率只有0.86％。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的在于提供一种无毒无害、提纯方法简单、收率和纯度均符合商业化要求的合成p
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NH2‑
Bn
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NOTA的方法。
[0013]针对上述目的，本专利技术所采用的合成p
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NH2‑
Bn
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NOTA的路线和方法如下：
[0014]1、以四氢呋喃为溶剂，将化合物1、氯甲酸乙酯、三乙胺在0℃下搅拌10～15min后，再分批加入硼氢化钠和水，发生羧酸还原反应，反应完后分离纯化，得到化合物2。
[0015]2、以二氯甲烷为溶剂，将化合物2、对甲苯磺酰氯(TsCl)、4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)在室温下搅拌溶解，再缓慢滴加三乙胺，反应结束后分离纯化，得到化合物3。
[0016]3、以甲醇为溶剂，将化合物3、羟乙基乙二胺、碘化钠和碳酸钾在60～62℃下搅拌，反应完后分离纯化，得到化合物4。
[0017]4、以二氯甲烷为溶剂，将化合物4、对甲苯磺酰氯(TsCl)、4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)在室温下搅拌溶解，再缓慢滴加三乙胺，反应结束后分离纯化，得到化合物5。
[0018]5、以二氯甲烷为溶剂，将化合物5、4mol/LHCl的1,4
‑
二氧六环溶液在室温下搅拌，反应结束后旋干二氯甲烷，得到化合物6。
[0019]6、以甲醇为溶剂，将化合物6、碳酸钠在60～62℃下搅拌，反应结束后分离纯化，得到化合物7。
[0020]7、以98％硫酸为溶剂，将化合物7在室温下搅拌溶解，再加入苯酚在100～105℃下反应，反应结束后分离纯化，得到化合物8。
[0021]8、以乙腈为溶剂，将化合物8在室温下搅拌溶解，再加入三乙胺、溴乙酸叔丁酯在室温下反应，反应结束后分离纯化，得到化合物9；
[0022][0023]9、以乙醇为溶剂，将化合物9在室温下搅拌溶解，再加入雷尼镍，抽真空换H2，在H2氛围下室温反应，反应结束后分离纯化，得到化合物10。
[0024][0025]10、以3mol/L盐酸为溶剂，将化合物10在室温下搅拌溶解，在室温下反应，反应结束后分离纯化，得到p
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NH2‑
Bn
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NOTA。
[0026][0027]上述步骤1中，优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种p
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NH2‑
Bn
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NOTA的合成方法，其特征在于：(1)以四氢呋喃为溶剂，将化合物1、氯甲酸乙酯、三乙胺在0℃下搅拌10～15min后，再分批加入硼氢化钠和水，发生羧酸还原反应，反应完后分离纯化，得到化合物2；(2)以二氯甲烷为溶剂，将化合物2、对甲苯磺酰氯、4
‑
二甲氨基吡啶在室温下搅拌溶解，再缓慢滴加三乙胺，反应结束后分离纯化，得到化合物3；(3)以甲醇为溶剂，将化合物3、羟乙基乙二胺、碘化钠和碳酸钾在60～62℃下搅拌，反应完后分离纯化，得到化合物4；(4)以二氯甲烷为溶剂，将化合物4、对甲苯磺酰氯、4
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二甲氨基吡啶在室温下搅拌溶解，再缓慢滴加三乙胺，反应结束后分离纯化，得到化合物5；(5)以二氯甲烷为溶剂，将化合物5、4mol/L HCl的1,4
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二氧六环溶液在室温下搅拌，反应结束后旋干二氯甲烷，得到化合物6；(6)以甲醇为溶剂，将化合物6、碳酸钠在60～62℃下搅拌，反应结束后分离纯化，得到化合物7；(7)以98％硫酸为溶剂，将化合物7在室温下搅拌溶解，再加入苯酚在100～105℃下反应，反应结束后分离纯化，得到化合物8；
(8)以乙腈为溶剂，将化合物8在室温下搅拌溶解，再加入三乙胺、溴乙酸叔丁酯在室温下反应，反应结束后分离纯化，得到化合物9；(9)以乙醇为溶剂，将化合物9在室温下搅拌溶解，再加入雷尼镍，抽真空换H2，在H2氛围下室温反应，反应结束后分离纯化，得到化合物10；(10)以3mol/L盐酸为溶剂，将化合物10在室温下搅拌溶解，在室温下反应，反应结束后将反应液浓缩，得到p
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NH2‑
Bn
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NOTA；2.根据权利要求1所述的p
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NH2‑
Bn
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NOTA的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物1与氯甲酸乙酯、硼氢化钠、三乙胺、水的摩尔比为1：1.2～1.3：2.0～2.2：1.2～1.5：10～12；所述分离纯化的方法为：在0℃下缓慢加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取后，有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗，再用无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩，得到化合物2。3.根据权利要求1所述的p
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NH2‑
Bn
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NOTA的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物2与对甲苯磺酰氯、4
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二...

【专利技术属性】
技术研发人员：李凝萱，治欢，
申请(专利权)人：西安康福诺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：