糖皮质激素混悬剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及糖皮质激素制剂，尤其涉及糖皮质激素混悬剂的制备方法，其中涉及到一种不溶性糖皮质激素的湿热灭菌方法，在饱和氯化钠中，可用于溶解非电解质的水很少或者没有，因此在过饱和氯化钠溶液中，可防止难溶性糖皮质激素在高温下溶解，从而消除因为溶解后冷却过程中重结晶导致的粒径变大，没有改变醋酸倍他米松混悬液中醋酸倍他米松的粒径分布，因此不会造成粒径过大对患者的安全造成影响以及对药物释放速度的影响，从而达到对不溶性醋酸倍他米松灭菌的效果，掉了抑菌剂的同时提高了无菌保障水平。菌保障水平。菌保障水平。

Preparation method of glucocorticoid suspension

【技术实现步骤摘要】
糖皮质激素混悬剂的制备方法


[0001]本专利技术涉及糖皮质激素制剂，尤其涉及用于制备糖皮质激素混悬剂的制备方法。

技术介绍

[0002]糖皮质激素（GC）是机体内极为重要的一类调节分子，它对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等起着重要调节作用，是机体应激反应最重要的调节激素，也是临床上使用最为广泛而有效的抗炎和免疫抑制剂，在紧急或危重情况下，糖皮质激素往往为首选，临床常见的糖皮质激素类药物有泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松等，具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、非特异性抑制免疫及退热作用等多种作用，可以防止和阻止免疫性炎症反应和病理性免疫反应的发生，对任何类型的变态反应性疾病几乎都有效。
[0003]混悬剂是糖皮质激素制剂的主要剂型之一，注射剂是直接注射进入人体的，微生物会给患者的安全带来严重危害，为保证无菌效果，行业内普遍在产品中引入抑菌剂，如Organon LLC公司在美国FDA上市的商品名为：CELESTONE
® SOLUSPAN
®
的倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松注射混悬液，规格：30mg/5ml，中添加苯扎氯铵（添加量0.2mg/ml）作为抑菌剂，该抑菌剂本身具有毒性，对患者的安全存在潜在风险。
[0004]为避免引入抑菌剂，行业内研究不同的灭菌方案，如高温灭菌，对产品进行高温灭菌后存储，因为难溶性的糖皮质激素不能采用除菌过滤；干热灭菌穿透性差，灭菌效果不好，提高灭菌温度和时间又会破坏活性成分；湿热灭菌需要解决高温时活性成分溶解，温度降低时析出而导致的粒径变大，使得药品的安全性和有效性不能得到保障。
[0005]不溶性的糖皮质激素醋酸倍他米松可以经受F0值大于121℃的湿热灭菌原料杂质不会发生明显变化，最大单杂由0.340%变为0.348%，杂质总和由0.778%增加到0.792%，将不溶性糖皮质激素分散于过饱和的氯化钠溶液中进行湿热灭菌，由于存在过饱和氯化钠，避免了高温灭菌时不溶性糖皮质激素溶解，从而避免了重结晶时粒径的增大，因此不溶性糖皮质激素醋酸倍他米松选择高温湿热灭菌，由于可溶性糖皮质激素的热稳定性差，在F0值8~12残存概率法进行湿热灭菌后，最大单杂由0.224%增加到3.658%，杂质总和由1.158%增加到6.088%，不适宜进行湿热灭菌，因此可溶性的倍他米松磷酸钠引入抑菌剂进行抑菌。
[0006]为避免高温破坏可溶性糖皮质激素，现有技术202111372944.8公开了一种倍他米松磷酸钠&醋酸倍他米松混悬注射液及制备方法，选择无菌醋酸倍他米松，使用苯扎氯铵作为杀菌剂，进而保证灭菌效果，虽然避免了高温对倍他米松磷酸钠的破坏，但是引入了苯扎氯铵杀菌剂成分，该抑菌剂本身具有毒性，对患者的安全存在潜在风险。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种不溶性糖皮质激素湿热灭菌的方法，且不会因为湿热灭菌改变不溶性糖皮质激素的粒径，提高了该混悬剂的无菌保障水平，并去掉抑菌剂的糖皮质激素混悬剂的制备方法。
[0008]本专利技术是通过以下技术方案实现的：一种糖皮质激素混悬剂的制备方法，包括以下步骤，步骤一，取电解质与水混合得到难溶性糖皮质激素高温保护液；步骤二，取0.25
‑
0.35wt%的难溶性糖皮质激素投入步骤一得到的难溶性糖皮质激素高温保护液中，其中难溶性糖皮质激素高温保护液的用量为1.3wt%
‑
1.6wt%，在115
‑
125℃环境下密封处理10
‑
30min，冷却至室温，得到预处理难溶性糖皮质激素灭菌混合物；步骤三，向90wt%的注射用水依次加入缓冲剂、金属离子络合剂，得到基液；步骤四，向基液中加入0.25
‑
0.35wt%的可溶性糖皮质激素，调整pH为6.6
‑
7.5，除菌过滤后得到可溶性糖皮质激素灭菌混合物；步骤五，将可溶性糖皮质激素灭菌混合物与难溶性糖皮质激素灭菌混合物混合，补充注射用水至全量，均质后封装。
[0009]进一步地，所述电解质选用钠盐、钾盐、钙盐、磷酸盐其中的一种。
[0010]进一步地，所述电解质选用氯化钾、氯化钙、磷酸氢二钠、氯化钠其中的一种。
[0011]进一步地，所述难溶性糖皮质激素选用醋酸倍他米松、醋酸泼尼松、氢化可的松其中的一种。
[0012]进一步地，所述缓冲剂选用磷酸氢二钠二水合物、磷酸氢二钠十二水合物和磷酸氢二钠其中的一种。
[0013]进一步地，所述金属离子络合剂选用依地酸二钠。
[0014]进一步地，所述可溶性糖皮质激素选用倍他米松磷酸钠、地塞米松其中的一种。
[0015]本专利技术的有益效果在于：糖皮质激素混悬剂的制备方法，由于难溶性糖皮质激素的溶解度因为溶液中含有电解质而降低，电解质在溶液中离子化需要水分来补充，在饱和氯化钠中，可用于溶解非电解质的水很少或者没有，因此在过饱和氯化钠溶液中，可防止醋酸倍他米松在高温下溶解，从而消除因为溶解后冷却过程中重结晶导致的粒径变大，没有改变醋酸倍他米松混悬液中醋酸倍他米松的粒径分布，去掉了抑菌剂的同时也提高无菌保障水平。
附图说明
[0016]图1为实施例1步骤二密封处理前粒径分布示意图；图2为实施例1步骤二密封处理后粒径分布示意图；图3为实施例1糖皮质激素混悬剂加速实验检测结果示意图；图4为实施例1糖皮质激素混悬剂溶出曲线示意图；图5为实施例2步骤二密封处理前粒径分布示意图；图6为实施例2步骤二密封处理后粒径分布示意图；图7为实施例2糖皮质激素混悬剂加速实验检测结果示意图；图8为实施例2糖皮质激素混悬剂溶出曲线示意图；图9为对比例1步骤三密封处理后粒径分布示意图
具体实施方式
[0017]以下各实施例中，
难溶性糖皮质激素选用醋酸倍他米松，具体选用上海新华联制药有限公司的醋酸倍他米松，经气流磨粉碎后，粒径X
99
≤20μm，且粒径分布服从正态分布，控制该粒径，能够保证混悬剂的安全性和有效性。
[0018]可溶性糖皮质激素选用倍他米松磷酸钠，具体选用浙江仙琚制药股份有限公司的倍他米松磷酸钠。
[0019]缓冲剂选用磷酸氢二钠二水合物、磷酸氢二钠十二水合物和磷酸氢二钠其中的一种，磷酸氢二钠二水合物质量浓度为0.85%
‑
0.95%（m/v），磷酸氢二钠十二水合物的质量浓度为1.75%
‑
1.85%（m/v），磷酸氢二钠质量浓度为0.7%
‑
0.8%（m/v）。
[0020]金属离子络合剂选用依地酸二钠，质量浓度为0.009%
‑
0.011%（m/v）。
[0021]步骤一中，电解质选用氯化钠，用量为0.4
‑
0.5wt%，水的用量为0.9
‑
1.1wt%，当0.4
‑
0.5wt%的氯化钠投入0.9
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种糖皮质激素混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，步骤一，取电解质与水混合得到难溶性糖皮质激素高温保护液；步骤二，取0.25
‑
0.35wt%的难溶性糖皮质激素投入步骤一得到的难溶性糖皮质激素高温保护液中，其中难溶性糖皮质激素高温保护液的用量为1.3wt%
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1.6wt%，在115
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125℃环境下密封处理10
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30min，冷却至室温，得到预处理难溶性糖皮质激素灭菌混合物；步骤三，向90wt%的注射用水依次加入缓冲剂、金属离子络合剂，得到基液；步骤四，向基液中加入0.25
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0.35wt%的可溶性糖皮质激素，调整pH为6.6
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7.5，除菌过滤后得到可溶性糖皮质激素灭菌混合物；步骤五，将可溶性糖皮质激素灭菌混合物与难溶性糖皮质激素灭菌混合物混合，补充注射用水至全量，均质后...

【专利技术属性】
技术研发人员：李俊霞，周红建，刘振民，王升，周文伟，袁翠英，刘松，游秋霞，袁彦芳，许海民，连梦圆，周伟，王孟林，冯艮玲，
申请(专利权)人：遂成药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：