用于预防或阻止转移的医药组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于预防或阻止转移的组合物和药剂，尤其起源于上皮细胞癌(如皮肤癌)、肺癌、胃癌、脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、头部/颈部癌症和食道癌的转移。已发现本发明专利技术的组合物将具有转移潜力的癌细胞不可逆地转化成不具有转移潜力的无害细胞。逆地转化成不具有转移潜力的无害细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或阻止转移的医药组合物


[0001]本专利技术涉及用于预防转移或阻止正在进行中的转移的组合物和药剂，尤其起源于上皮癌症(如皮肤癌)、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、脑癌、肾癌、胆囊癌、胰腺癌、头部/颈部癌症、膀胱癌、黑素瘤和食道癌的转移。已发现本专利技术的组合物可以预防或阻止转移。

技术介绍

[0002]癌症的发生广泛地扩散。通常使用激进的药物，如化学疗法治疗这些癌症，其对人体造成许多典型负面副作用。转移的治疗甚至更差，因为这些转移通常扩散遍布全身且因此通常不能有效地治疗，至少不能在不对身体引起严重损伤的情况下有效地治疗。
[0003]癌症与基本上以不受控方式增殖且因此与其它活细胞相比，更快速且不断地增殖的细胞有关。由此形成原发性肿瘤。通常，转移涉及从初始癌症部位扩散到活体内的不同部位。由此这些不同部位可以被称为转移。这种扩散是由能够在身体内循环到身体的其它部分的癌细胞引起。其可以在所述其它部分形成继发性肿瘤，即转移性肿瘤。转移可能具有较小体积，但其通常在身体内广泛扩散。大部分癌症都可以转移，其中一些尤其棘手。转移的细胞通常与原始肿瘤的细胞类似，并且因此在表征转移时参考初始肿瘤。因此，在原理上，其可以按类似方式治疗，但因为其分布广泛，所以治疗可能是繁琐的并且对身体有害。然而，转移可以获取新的特征，使得其对能够有效针对原发性肿瘤的抗癌药物不起反应，使其甚至更难以治疗。当前，可以通过手术(通常与化学疗法和/或放射疗法组合)有效地治疗未转移的原发性肿瘤。这是癌症患者为何通常并非死于其原发性肿瘤，而是死于转移的主要原因。因此，存在未满足的对能够预防转移或阻止正在进行中的转移的新型治疗的需求。
[0004]对于癌转移的治疗，通常使用组合疗法，即组合两种或更多种化学物质。这些组合疗法通常更有效。并且，通常需要针对每位单独的人类确定这类疗法，其通常涉及测试在评估之后被视为无效的疗法。
[0005]可以参考一些文献。WO 88/05301说明本身具有抗转移和/或消炎活性的硫酸化多糖、用于动物或人类患者的抗转移和/或消炎治疗的方法，其包含向患者施用有效量的至少一种阻断或抑制内切糖苷酶(尤其肝素酶)活性的硫酸化多糖。合适的硫酸化多糖包括肝素和被修饰的肝素、褐藻糖胶、硫酸戊聚糖、硫酸聚葡萄糖和角叉菜胶λ。WO96/33726A1说明硫酸化寡糖的制备和用途，其中寡糖具有通式(I)：R1‑
(R
x
)
n
‑
R2，其中R1和R2以及各R
x
表示单糖单元，其都可以相同或不同，相邻的单糖单元由2、3、4和/或6个糖苷键连接并且n是1至6的整数，以及其作为抗血管生成、抗转移和/或消炎剂的用途。WO 2011/113892 A2说明磷脂和具有硫酸根基团的多糖的组合用途，其用于抑制转移扩散，以及用于抑制肿瘤的转移性扩散的药剂，其包含磷脂组分和具有含有硫酸根基团的多糖的多糖组分。两种组分可以在同一种或单独的制剂中。潘尼拉菲(Panigraphy)等人在《癌症生物学和疗法(Cancer Biology&Therapy)》4:7,687
‑
693,2005年7月中的“作为肿瘤血管生成和转移的治疗目标的PPARγ(PPARγas a therapeutic target oftumour angiogenesis and metastasis)”中
评述在呈整体组织过程形式的肿瘤形成的情形中，PPARγ促效剂对血管生成和炎症的作用。其讨论PPARγ促效剂对抗肿瘤发展和转移的矛盾作用的可能原因。因此，分选出各种作用模式并且定义其在肿瘤和宿主组织作为异源目标的情况下的相对贡献将是理解PPARγ的多重作用的关键。WO 2018/132899 A1说明用于治疗、预防、减少受试者中的骨肉瘤肺转移或延迟其发作的方法，其包含：向患有或怀疑患有骨肉瘤的受试者施用治疗或预防有效量的PPARγ激动剂、消炎剂或嗜中性粒细胞消耗剂。WO 2017/105229 A1说明用于诱导米色或棕色脂肪组织的医药组合物，其包含(i)包含至少一种碳水化合物且含有至少一种硫酸盐的化合物，以及(ii)至少一种能够活化PPAR，优选PPARγ的与(i)不同的非蛋白质或非NA链化合物，和(iii)任选地，至少一种医药学上可接受的载剂。优选地，硫酸化化合物包括含有单硫的药剂，如MSM，或含有多硫的药剂，如戊聚糖、牛血代血浆(adequan)。组合物的第二部分是选自噻唑烷二酮、NSAID、磺酰脲和吲哚(例如吲哚美辛(indomethacin)或吡格列酮(pioglitazone))的群组的PPARγ促效剂。
[0006]由于用于治疗转移的疗法是稀少或无效的，仍需要可以克服现有技术的缺陷的改进的药品和治疗。

技术实现思路

[0007]本专利技术的一个目标是提供能够通过不可逆地阻断肿瘤细胞的转移能力来预防转移或阻止转移(如阻止正在进行中的转移或阻止进一步转移)的组合物。本专利技术还提供这类组合物的使用方法，以及使用其预防转移和阻止正在进行中的转移，尤其在哺乳动物倾向于发展转移的情况下(如在癌症II期或III期中)，以及其限制或抑制作用。实际上，本专利技术提供包含至少一种碳水化合物且含有超过一种硫酸盐的第一化合物和选自噻唑烷二酮、NSAID、磺酰脲和吲哚的群组的第二化合物的两个协同方面，也就是(A)(A1)阻止正在进行中的转移并且(A2)预防转移，和(B)与单独施用的化合物的表达总和相比，第一化合物与第二化合物的组合提供某些基因(例如，FABP4、CD36、PLIN1)的至少两倍表达。对于作用(A1)，乳腺癌细胞系展示这些细胞分化(细胞类型改变)成棕色/米色以及白色脂肪细胞。因此阻止正在进行中的转移。对于作用(A2)，发现将分化成干细胞的癌细胞，接着使其在两种上述化合物的影响下分化成棕色/米色脂肪细胞。认为两种小鼠细胞系以及癌细胞系证实此作用。在癌细胞系中，几乎“未形成”新的癌细胞，而是形成脂肪细胞。由此预防转移。
[0008]对于作用(B)，实验结果和附加结果提供明显证据。
[0009]本专利技术提供用于预防转移和阻止正在进行中的转移的医药组合物，其包含有包含至少一种碳水化合物且含有超过一种硫酸盐的第一化合物，和与第一化合物不同的可以活化PPAR，优选PPARγ的第二化合物。第一化合物优选包含两种或更多种硫酸盐，并且更优选是包含寡硫酸盐或多硫酸盐的化合物，如包含3
‑
20种硫酸盐，优选含有4
‑
15种硫酸盐，更优选含有5
‑
12种硫酸盐，如6
‑
10种硫酸盐，例如7
‑
8种硫酸盐，如(C5H6X
i
O
10
S2)
n
，其中X可以选自单价金属原子，如Na
+
和K
+
，i是2，和选自二价金属原子，如Ca
2+
和Mg
2+
，i是1，并且n优选在2
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其包含(i)分子量<10kDa的第一化合物，其包含至少一种碳水化合物且含有超过一种硫酸盐，所述硫酸盐优选选自含有多硫的药剂，和(ii)第二化合物，其选自以下的群组：噻唑烷二酮、NSAID、磺酰脲和吲哚。2.根据权利要求1所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其包含硫酸戊聚糖和/或牛血代血浆。3.根据权利要求1或2所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其包含吲哚美辛和/或吡格列酮。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其中所述第一化合物和第二化合物是以0.01:1至1:0.01的摩尔比提供。5.根据前述权利要求中任一项所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其中所述组合物进一步包含(iii)至少一种医药学上可接受的载剂。6.根据前述权利要求中任一项所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其中活性医药学成分呈一种剂型，优选包含1
‑
10毫克活性成分/千克体重，如2
‑
1000毫克活性成分。7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其包含硫酸戊聚糖和/或牛血代血浆以及吲哚美辛和/或吡格列酮。8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于预防转移或...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰拉德，
申请(专利权)人：罗吉科能量有限公司，
类型：发明
国别省市：