用于治疗实体肿瘤的方法技术

通过施用抗原呈递细胞剂、T细胞活化新抗原疫苗和免疫抑制抑制剂来治疗实体癌性肿瘤。本发明专利技术的另一方面是一种用于通过施用抗原呈递细胞剂；T细胞活化疫苗；和免疫抑制抑制剂治疗受试者的实体癌性肿瘤(SCT)的方法。疗受试者的实体癌性肿瘤(SCT)的方法。疗受试者的实体癌性肿瘤(SCT)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗实体肿瘤的方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2019年7月30日提交的美国临时专利申请号62/880,614、2019年8月1日提交的美国临时专利申请号62/881,887、2019年8月14日提交的美国临时专利申请号62/886,946和2019年12月3日提交的美国临时专利申请号62/943,155的优先权，将其中每一个的公开内容均通过引用以其整体并入本文。通过引用并入
[0002]本申请含有序列表，所述序列表已经以ASCII格式电子提交，并且通过引用以其整体并入本文。在2020年7月30日创建的所述ASCII拷贝命名为056705_502001WO_SequenceListing_07302020并且大小为8,221字节。


[0003]本专利技术涉及用于治疗实体肿瘤的系统和方法。

技术介绍

[0004]具有实体肿瘤的癌症是美国最常见的癌症(D.Wang等人,Cancer J(2013)19(6):502
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10)。目前对实体肿瘤的治疗包括手术、化学疗法、放射疗法和免疫疗法。如果在早期检测到这些肿瘤，则手术干预可能是有效的，然而在许多患者中，直到癌症已经处于晚期才被发现。
[0005]例如，结直肠癌(CRC)是一种复杂的疾病，并且已经提出了其他分类系统来更好地描述不同的方面和阶段。一种此类系统是Immunoscore，它根据肿瘤中心和侵袭性边缘处的CD3+和CD8+细胞(T细胞)的存在对肿瘤进行分类。得分范围为从I0(在中心和边缘处均具有很少的或没有CD3+或CD8+细胞)至I4(在两个位置处均具有高免疫细胞密度)。共识(consensus)Immunoscore已经在全球范围内在结肠癌中得到验证，并且与其他量度(如淋巴血管侵袭、肿瘤分化和微卫星不稳定性(MSI)状态)相比具有更大的相对预后价值。CRC肿瘤通常被称为“热的”(I4，显示出强烈的细胞毒性淋巴细胞(CTL)反应)或“冷的”(I0，显示很少或没有反应)。中间状态的肿瘤可以被分类为“排除的”和“免疫抑制的”。在“排除的”肿瘤中，CTL和树突细胞(APC)可能在肿瘤边缘处被发现，但是被阻止进入。在“免疫抑制的”肿瘤中，CTL和APC在肿瘤内被发现，但是无效且失活的。参见例如，J.Galon等人,Nat Rev Drug Discov(2019)18:197
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218。
[0006]肿瘤可以形成致密的块体，含有恶性细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、肿瘤相关或癌症相关成纤维细胞(TAF或CAF)、细胞外基质和胶原。随着肿瘤的生长，它可能会变为缺氧的，并且其pH值通常低于正常组织。肿瘤细胞和肿瘤内的其他细胞可以不适当地表达蛋白质，如CD73的过表达(这导致腺苷的免疫抑制浓度)和PD
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L1的过表达(这可以导致T细胞无能)。如在“免疫抑制的”肿瘤中，其他蛋白质(如干扰素受体和MHC
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I)的低表达导致免受CTL活性影响的免疫。如在“排除的”的肿瘤中，肿瘤边缘可能变得无法通向CTL。参见例如，J.A.Joyce等人,Science(2015)348(6230):74
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80；R.Levayer,Seminars Cancer Biol
(2019)https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.05.004。肿瘤环境可以导致CD8+ T细胞分化为抑制/调节表型，并且诱导巨噬细胞转变为M2免疫抑制表型。因此，实体肿瘤(像CRC)比许多其他癌症更难治疗。此外，CRC涵盖至少三种具有独特免疫学特征和不同的免疫逃逸机制的亚型(J.Guinney等人,Nat Med(2015)21(11):1350
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56；M.A.Komor等人,J Pathol(2018)246(3):266
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276)。
[0007]目前正在测试或使用的免疫肿瘤药物超过2,000种，针对超过60种不同的靶标(J.Galon等人,同上)。这些药剂(单独使用)仅在少数情况下提供完全反应。有许多临床试验正在进行中以测试特定的此类药剂对的功效：仅考虑不同的靶标，存在超过602或3,600+种可以测试的可能药剂对。迄今为止，免疫肿瘤药剂对改善了反应率，但是在大多数情况下最终仍失败。试验结果示出了当组合例如CTLA
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4抑制剂(如伊匹单抗)和PD
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1抑制剂(如纳武单抗)时有改善，这表明仅针对一个免疫检查点是不够的，并且对于全反应，必须针对大多数或所有重要的检查点。仅治疗单一类别的免疫检查点阻断不太可能完全有效，因为存在其他肿瘤逃逸途径，因此最有可能的是必须针对几个或所有类别的靶标。针对三种不同靶标的药剂的组合总计603＝216,000种可能的组合。四种不同的靶标：1290万种组合。五种不同的靶标：7.776亿种组合。这些数字不包括可以组合使用的100+种化学治疗药剂，也不考虑也可以组合的其他药剂(如COX
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2抑制剂(例如阿司匹林)或血管紧张素
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II受体1型抑制剂(例如氯沙坦)，也不包括尚待发现的致癌途径。显然，全球经济无法支持对所有可能的免疫肿瘤药剂组合进行系统研究。
[0008]选择问题通常借助动物模型来解决。大多数基础癌症研究都是使用癌症发展的小鼠模型进行的。在一些情况下，直接在小鼠体内使用化学药剂诱导肿瘤。这些提供了表面类似于人类肿瘤的肿瘤，但是不一定以任何其他方式相关。在其他情况下，将人类肿瘤细胞(通常来自单个标准化的细胞系)植入小鼠体内，并且测试候选药物的活性。然而，人类免疫系统(以及人类体内的癌性组织)与鼠类系统不同，使得这些模型的预测性较差。在小鼠(和其他动物)模型中显示出前景但是当进入临床试验时却失败的药物的数量证明了这种预测的缺乏。未预见到的后果也证明了这一点，如在TGN1412(一种抗CD28单克隆抗体)的首次人体试验中引发的严重细胞因子释放综合征，所述单克隆抗体尽管以在非人类灵长类动物中认为安全的剂量的0.2％的初始剂量施用但仍导致死亡(参见例如，E.W.St.Clair,J Clin Invest(2008)118(4):1344
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47)。基于成功的动物模型预测在人类中起作用的药物组合未能在人类中对一些癌症显示出可重复功效，如用于转移性结直肠癌的考比替尼和阿特珠单抗(P.J.R.Ebert等人,Immunity(2016)44(3):609
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21；C.Eng等人,Lancet Oncol(2019)20(6):849
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61,https://doi.org/10.1016/S1470
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2045(19)30027
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0)并且尚未被证明是模拟人类肿瘤微环境和预测免疫疗法的功效和安全性的可靠方式。例如，通常用于测试针对mCRC的药物的小鼠模型(如CT26)使用可能代表一小子集的患者的肿瘤细胞，并且因此将提供关于仅这些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗受试者的实体癌性肿瘤(SCT)的系统，所述系统包括：(a)抗原呈递细胞剂；(b)T细胞活化疫苗；和(c)免疫抑制抑制剂。2.根据权利要求1所述的系统，其中所述抗原呈递细胞剂选自CD40激动剂、Toll样受体激动剂、佐剂、FLT3L及其任何组合。3.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述免疫抑制抑制剂选自CD73抑制剂、PD
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L1抑制剂、PD
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1抑制剂、A2a受体抑制剂、多激酶抑制剂、环磷酰胺、COX
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2抑制剂、前列腺素
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E2抑制剂及其任何组合。4.根据权利要求1至3中任一项所述的系统，所述系统进一步包括(d)血管紧张素II 1型受体拮抗剂。5.根据权利要求1至4中任一项所述的系统，其中所述免疫抑制抑制剂包含PD
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1抑制剂、PD
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L1抑制剂或多激酶抑制剂。6.根据权利要求1至5中任一项所述的系统，其中所述多激酶抑制剂包含瑞戈非尼、索拉非尼、呋喹替尼、阿昔替尼或仑伐替尼。7.根据权利要求1至6中任一项所述的系统，其中所述PD
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1抑制剂包含纳武单抗。8.根据权利要求1至7中任一项所述的系统，其中所述PD
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L1抑制剂包含度伐鲁单抗。9.根据权利要求1至8中任一项所述的系统，所述系统进一步包括(e)治疗性辐射。10.根据权利要求1至9中任一项所述的系统，其中所述SCT选自结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤、乳腺癌、肝癌、食管癌和胃癌。11.根据权利要求1至10中任一项所述的系统，其中所述T细胞活化疫苗包含新抗原疫苗。12.根据权利要求11所述的系统，其中所述新抗原疫苗包含多种新抗原肽或多抗原多肽、或编码多种新抗原肽或多抗原多肽的核酸。13.根据权利要求12所述的系统，其中所述多种新抗原肽或多抗原多肽由约3至约50种新抗原组成。14.根据权利要求13所述的系统，其中所述多种新抗原肽或多抗原多肽由约5至约40种新抗原组成。15.根据权利要求14所述的系统，其中所述多种新抗原肽或多抗原多肽由约10至约30种新抗原组成。16.根据权利要求11至15中任一项所述的系统，其中所述多种新抗原肽或多抗原多肽包含一种或多种短新抗原。17.根据权利要求16所述的系统，其中所述短新抗原的长度是约6至约12个氨基酸。18.根据权利要求17所述的系统，其中所述短新抗原的长度是约8至约10个氨基酸。19.根据权利要求11至18中任一项所述的系统，其中所述多种新抗原肽或多抗原多肽包含一种或多种长新抗原。20.根据权利要求19所述的系统，其中所述长新抗原的长度是约12至约30个氨基酸。21.根据权利要求20所述的系统，其中所述长新抗原的长度是约15至约24个氨基酸。22.根据权利要求11至21中任一项所述的系统，其中所述新抗原肽或多抗原多肽被设
计为对应于由所述受试者的SCT而非正常组织表达的抗原。23.根据权利要求12至22中任一项所述的系统，其中所述多种新抗原肽或多抗原多肽作为多个亚组提供，其中每个亚组包含不存在于至少一个其他亚组中的至少一种新抗原。24.根据权利要求23所述的系统，其中所述多个亚组由大约二至约十个亚组组成。25.根据权利要求24所述的系统，其中所述多个亚组由约三至约八个亚组组成。26.根据权利要求23至25中任一项所述的系统，其中每个亚组包含约3至约20种新抗原。27.根据权利要求26所述的系统，其中每个亚组包含约五至约十种新抗原。28.根据权利要求1至27中任一项所述的系统，其中：所述抗原呈递细胞剂是FLT3L；并且所述免疫抑制抑制剂选自COX
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2抑制剂、前列腺素
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E2抑制剂、CD73抑制剂、多激酶抑制剂、PD
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1抑制剂和PD
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L1抑制剂或其组合。29.根据权利要求28所述的系统，其中所述抗原呈递细胞剂包含FLT3L；并且所述免疫抑制抑制剂包含瑞戈非尼、纳武单抗和阿司匹林。30.一种用于治疗受试者的SCT的T细胞活化疫苗，所述疫苗包含：多种新抗原肽或多抗原多肽、或一种或多种编码多种新抗原肽或多抗原多肽的核酸，其中所述多种新抗原肽或多抗原多肽包含至少一种短新抗原；和药学上可接受的载体。31.根据权利要求30所述的T细胞活化疫苗，其中所述多种新抗原肽或多抗原多肽包含至少一种长新抗原。32.根据权利要求30或31所述的T细胞活化疫苗，其中所述多种新抗原肽或多抗原多肽包含约3至约50种新抗原。33.根据权利要求32所述的T细胞活化疫苗，其中所述多种新抗原肽或多抗原多肽包含约5至约40种新抗原。34.根据权利要求33所述的T细胞活化疫苗，其中所述多种新抗原多肽由约10至约30种多肽组成。35.根据权利要求30至34中任一项所述的T细胞活化疫苗，其中所述短新抗原的长度是约6至约12个氨基酸。36.根据权利要求35所述的T细胞活化疫苗，其中所述短新抗原的长度是约8至约10个氨基酸。37.根据权利要求30至36中任一项所述的T细胞活化疫苗，其中所述多种新抗原肽或多抗原多肽包含一种或多种长新抗原。38.根据权利要求37所述的T细胞活化疫苗，其中所述长新抗原的长度是约12至约30个氨基酸。39.根据权利要求38所述的T细胞活化疫苗，其中所述长新抗原的长度是约15至约24个氨基酸。40.根据权利要求30至39中任一项所述的T细胞活化疫苗，其中所述新抗原肽或多抗原多肽被设计为对应于由所述受试者的SCT表达的新抗原。
41.根据权利要求30至40中任一项所述的T细胞活化疫苗，其中所述多种新抗原肽或多抗原多肽作为多个亚组提供，其中每个亚组包含不存在于至少一个其他亚组中的至少一种新抗原。42.根据权利要求41所述的T细胞活化疫苗，其中所述多个亚组由大约二至约十个亚组组成。43.根据权利要求42所述的T细胞活化疫苗，其中所述多个亚组由约三至约八个亚组组成。44.根据权利要求41至43中任一项所述的T细胞活化疫苗，其中每个亚组包含约3至约20种新抗原肽或多抗原多肽。45.根据权利要求44所述的T细胞活化疫苗，其中每个亚组包含约五至约十种新抗原肽或多抗原多肽。46.根据权利要求30至45中任一项所述的T细胞活化疫苗，所述疫苗进一步包含佐剂。47.根据权利要求30至45中任一项所述的T细胞活化疫苗，所述疫苗进一步包含抗原呈递细胞剂。48.一种用于治疗受试者的SCT的方法，所述方法包括：(a)施用有效量的选自以下的抗原呈递细胞剂：CD40激动剂、Toll样受体激动剂、佐剂、FLT3L及其任何组合；(b)施用有效量的T细胞活化疫苗；以及(c)施用有效量的选自以下的免疫抑制抑制剂：CD73抑制剂、PD
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1抑制剂、PD
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L1抑制剂、A2a受体抑制剂、多激酶抑制剂、环磷酰胺、COX
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2抑制剂、前列腺素
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E2抑制剂及其任何组合。49.根据权利要求48所述的方法，所述方法进一步包括：(d)施用有效量的血管紧张素II 1型受体拮抗剂。50.根据权利要求48或49所述的方法，其中所述SCT选自结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤、乳腺癌、肝癌、食管癌和胃癌。51.根据权利要求48至50中任一项所述的方法，其中在施用所述T细胞活化疫苗和所述免疫抑制抑制剂之前，施用所述抗原呈递细胞剂。52.根据权利要求51所述的方法，其中在施用T细胞活化疫苗之前，施用至少一种抗原呈递细胞剂约1天至约30天。53.根据权利要求51所述的方法，其中在施用T细胞活化疫苗之前，测量抗原呈递细胞的活化状态、群体大小、或分布。54.根据权利要求53所述的方法，其中只有在抗原呈递细胞的活化状态、群...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：布雷克生物公司，
类型：发明
国别省市：