一种三嗪类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了具有通式I所示结构的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，药物组合物和用途。本发明专利技术克服了现有广谱抗病毒药物结构单一，非共价、非肽类高效小分子抑制剂缺乏等缺陷，本发明专利技术提供的式I所示化合物对3C样半胱氨酸蛋白酶具有很好的抑制活性，且对感染性疾病有良好的治疗作用。有良好的治疗作用。有良好的治疗作用。

【技术实现步骤摘要】
一种三嗪类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于创新药物化学领域，涉及一种三嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。

技术介绍

[0003]SARS
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CoV
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2是一种高致病性、大规模流行的人畜共患病毒，其与SARS
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CoV
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1和MERS
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CoV同属于冠状病毒科。这三种病毒与其他几种冠状病毒HCoV
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NL63、HCoV
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229E、HCoV
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OC43和HCoVHKU1不同，它们能够导致严重的呼吸道疾病。SARS
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CoV
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2感染的症状从无症状疾病到中度和重度肺炎，以及危及生命的并发症，包括低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、多系统器官衰竭，并最终出现死亡。更可怕的是，这种病毒不仅具有高度传染性，而且可以通过无症状感染者和那些处于症状期和症状前阶段的人进行传播。尽管目前全球已有多种不同的疫苗被批准上市或者获得紧急使用权，但是全球范围内有相当大的一部分群体由于自身的身体条件或者当地的医疗条件的限制而不能接种疫苗。另外，疫苗对SARS
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CoV
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2变异株的保护效力减弱，特别是近期席卷全球的Omicron毒株。因而，有效的能够抗击变种的新冠药物研发迫在眉睫。
[0004]冠状病毒进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架（ORF）1a和ORF1b分别翻译成多聚蛋白pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白（nsps），而其余的ORF编码结构蛋白和附属蛋白。3C样半胱氨酸蛋白酶（3CLpro）和木瓜样半胱氨酸蛋白酶（PLpro）催化PP裂解生成nsp2
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16，进而形成复制
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转录复合体（RTC）。这些蛋白酶活性缺失会导致病毒生命周期停止。并且，3CLpro的结构和功能在冠状病毒中高度保守。3CLpro催化中心突变率极低，不易产生耐药性；3Clpro抑制剂不依赖于诱导免疫反应，而是通过与病毒的主链结合来阻断病毒复制蛋白酶3CLpro，应该对所有变异株有效。3CLpro只切割谷氨酰胺（Gln）残基后的多肽，目前还没有已知的人类蛋白酶显示出与3CLpro相同的切割特异性，因而3CLpro抑制剂的潜在毒性较低。因此，3CLpro是开发口服抗新冠药物的有效靶点。
[0005]目前报道的3CLpro抑制剂包括以辉瑞公司开发的PF
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07321332为代表的共价拟肽类抑制剂以及以日本Shiongai（盐野义）制药公司开发的S
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217622为代表的非共价、非拟肽类小分子抑制剂。目前，辉瑞的新冠口服药物Paxlovid（主要成分为PF
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07321332）获得FDA紧急使用授权，成为美国首个获批的口服新冠药物。中国药监局附加条件批准Paxlovid进口注册，用于治疗伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠患者。PF
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07321332是CYP3A4的底物，存在代谢不稳定性，必须与CYP3A4酶抑制剂利托那韦共同服用。CYP3A4酶的活性发生变化会影响Paxlovid的代谢，从而影响Paxlovid的有效性和安全性。S
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217622有望摆脱对P450酶抑制剂（如利托那韦）的依赖，实现单药治疗新冠，将适用人群范围扩展，无需顾忌同时需服用的其他药物因P450酶抑制作用而产生的药理反应。尽管S
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217622表现出了治疗新冠的巨大潜力，但是目前报道的非共价小分子抑制剂依然非常匮乏，存在结构单一、酶抑制活性较弱、成药性较差等问题。因此，寻找新型、高效、低毒的3CLpro非共价小分子抑制剂
具有重要意义，为不同症状的新冠患者提供了更多、更切合临床实际的药物治疗选择，为我们彻底战胜这场新冠疫情提供更有力的保障。

技术实现思路

[0006]本专利技术要解决的技术问题是克服现有广谱抗病毒药物结构单一、非共价类高效3CLpro小分子抑制剂缺乏，而提供了一种三嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本专利技术的三嗪类是一种活性显著的3CLpro非共价小分子抑制剂，且对冠状病毒感染性疾病具有较好的治疗作用。
[0007]本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0008]本专利技术提供了一种具有通式I所示结构的三嗪类化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：其中，R1选自氢、氘、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷胺基；R2选自氢、氘、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷氧基或C1‑6烷胺基；R3选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷氧基、C1‑6烷氨基。
[0009]在一些实施方案中，当R1为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基。
[0010]在一些实施方案中，当R2为C3‑6环烷基时，所述的C3‑
10
环烷基为C3‑6环烷基。
[0011]在一些实施方案中，当R2为C1‑6烷氧基时，所述的C1‑6烷氧基为C1‑4烷氧基。
[0012]在一些实施方案中，当R2为C3‑6环烷基时，所述的C3‑
10
环烷氧基为C3‑6环烷氧基。
[0013]在一些实施方案中，当R2为C1‑6烷胺基时，所述的C1‑6烷胺基为C1‑4烷胺基。
[0014]在一些实施方案中，当R1为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0015]在一些实施方案中，R1为C3‑
10
环烷基时，所述的C3‑
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环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0016]在一些实施方案中，当R2为C1‑6烷氧基时，所述的C1‑6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
[0017]在一些实施方案中，R1为C3‑
10
环烷基时，所述的C3‑
10
环烷基为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
[0018]在一些实施方案中，当R2为C1‑6烷胺基时，所述的C1‑6烷胺基为甲胺基、乙胺基、正丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、仲丁胺基和叔丁胺基。
[0019]在一些实施方案中，所述的如式I所示化合物为以下任一化合物：。
[0020]本专利技术还提供了具有通式I所示结构的三嗪类化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：在溶剂中，化合物II与化合物III在碱的作用下发生反应，生成化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有通式I所示结构的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下：其中，R1选自氢、氘、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷胺基；R2选自氢、氘、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷氧基或C1‑6烷胺基；R3选自C1‑6烷基、C3‑
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环烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
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环烷氧基、C1‑6烷氨基。2.根据权利要求1所述的具有通式I所示结构的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示化合物选自以下任一化合物：
。3.一种如权利要求1
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2中任一项所述的具有通式I所示结构的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：在溶剂中，化合物II与化合物III 在碱的作用下反应，生成化合物I，即可；其中，R1、R2和R3如权利要求1
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4所述，X选自卤素、R4COO
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、或、C1‑3烷硫基；R4选自C1‑6烷基。4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的一种或多种权利要求1
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2中任一所述三嗪类化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体或辅料。
5.一种如权利要求1
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2任一项所述三嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂上的应用。6.一种如权利要求1
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2任一项所述三嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防病毒感染性疾病的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘春河，
申请(专利权)人：北京科翔中升医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：