一种倍半萜衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种式(I)所示的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐，包含其与PD

Sesquiterpene derivative, its pharmaceutical composition and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种倍半萜衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种倍半萜衍生物、其药物组合物以及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]肿瘤的发生和发展有赖于多种机制，其中，免疫逃逸(即，躲避免疫系统的识别和消灭)是十分重要的一种机制。机体的免疫系统可以对“非己”的突变细胞发挥监视作用，并可通过细胞免疫机制特异性地将其清除，以保持机体内环境的稳定。然而，在各种因素作用下，肿瘤脱离机体免疫的监控后发生免疫逃逸，其恶性生物学行为将会进一步加快，从而促进肿瘤的增殖、侵袭和转移。
[0003]程序性死亡受体
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1(PD
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1)是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白。在肿瘤的微环境中，会诱导T细胞高表达PD
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1分子，而肿瘤细胞表达其配体PD
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L1或者PD
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L2。当配体PD
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L1或者PD
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L2与PD
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1联接以后，T细胞就不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。因此，阻断PD
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1/PD
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L1信号通路，恢复T细胞的免疫杀伤功能的PD
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1单克隆抗体免疫治疗策略也应运而生。根据统计数据，全球有154个企业在研究开发PD
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1抗体，其中不乏默沙东、BMS、君实、信达和恒瑞等知名企业。目前，国内获批上市的PD
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1抗体已达6款，其中包含了非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌、肾细胞癌等十余种适应症。
[0004]然而，PD
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1抗体在临床应用中具有一定的局限性，其中，最突出的问题是对肿瘤患者的响应率低。据临床统计，PD
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1抗体对黑色素瘤患者的响应率最好，约为40％，其次是非小细胞肺癌，大约25
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30％，对肝癌的响应率在20％左右，而对其他多数肿瘤的响应率普遍低于15％，尤其是，其对胰腺癌基本不响应(响应率小于1％)。关于PD
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1抗体对肿瘤患者响应率低的原因相对复杂，机制不明确，目前还在研究中。
[0005]目前，已经有一些联用方案可以适当提高PD
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1抗体的抗肿瘤效果。例如，化疗药物紫杉醇，铂类化疗药物，放射治疗等联合PD
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1抗体对肿瘤进行治疗，可以显著提高患者肿瘤病灶对于PD
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1的响应，提高治疗的效果。另外，EGFR和VEGFR等靶向药物联合PD
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1抗体治疗也收到的较好的治疗效果，使患者受益显著。
[0006]尽管如此，联合治疗的手段依然非常有限，对原本低响应肿瘤类型依然效果不佳。因此，筛选与开发可以增效免疫治疗的化合物具有重要的临床意义。
[0007]公开于该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

技术实现思路

[0008]专利技术目的
[0009]本专利技术的目的在于提供一种倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含其和PD
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1抗体的药物组合物以及它们在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本专利技术的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐可以显著增强PD
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1抗体对肿瘤的响应和疗效，
其与PD
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1抗体的联合施用表现出明显的协同增效作用，显示出了极强的抗肿瘤活性。
[0010]解决方案
[0011]为实现本专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案：
[0012]第一方面，本专利技术提供了一种倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐，所述倍半萜类衍生物具有如式(I)所示的结构：
[0013][0014]其中，R1和R2独立地选自：烷基和羟烷基，条件是：R1和R2不同时为甲基。
[0015]在优选的实施方案中，所述烷基为C1‑
C4烷基，优选为C1‑
C3烷基。
[0016]在优选的实施方案中，所述羟烷基为C1‑
C4羟烷基，优选为C1‑
C3羟烷基。
[0017]进一步优选地，所述倍半萜类衍生物为选自以下的化合物：
[0018][0019]在优选的实施方案中，所述倍半萜类衍生物的药学上可接受的盐为所述倍半萜类衍生物与无机酸或有机酸所形成的盐；
[0020]优选地，所述无机酸选自由以下组成的组：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸；
[0021]优选地，所述有机酸选自由以下组成的组：柠檬酸、马来酸、D
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苹果酸、L
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苹果酸、DL
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苹果酸、D
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乳酸、L
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乳酸、DL
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乳酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、苯甲酸或取代苯甲酸。
[0022]进一步优选地，所述倍半萜类衍生物的药学上可接受的盐为所述倍半萜类衍生物的富马酸盐。
[0023]在优选的具体实施方案中，所述倍半萜类衍生物的药学上可接受的盐选自以下：
[0024][0025]第二方面，本专利技术提供了一种如上述第一方面所述倍半萜类衍生物或其药学上可
接受的盐的制备方法，其合成路线如下：
[0026][0027]其中，所述Sol.为溶剂，选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N
’‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的一种或多种。
[0028]第三方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包括：如上述第一方面所述倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐；PD
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1抗体，优选PD
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1单克隆抗体；以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
[0029]上述药物组合物中，所述倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐作为第一活性组分，PD
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1抗体作为第二活性组分；在优选的实施方案中，所述倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐与所述PD
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1抗体在同一制剂单元中，或者在不同的制剂单元中。
[0030]此外，作为优选，所述倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐与所述PD
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1抗体的质量比为：(1～20)：1，进一步优选为10：1。
[0031]第四方面，本专利技术提供了一种如上述第一方面所述的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐或者如上述第三方面所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
[0032]在具体实施方案中，所述肿瘤选自由以下组成的组：黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌和脑胶质瘤。
[0033]有益效果
[0034]本专利技术的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐可以显著增强PD
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1抗体对肿瘤的响应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述倍半萜类衍生物具有如式(I)所示的结构：其中，R1和R2独立地选自：烷基和羟烷基，条件是：R1和R2不同时为甲基。2.根据权利要求1所述的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述烷基为C1‑
C4烷基，优选为C1‑
C3烷基；和/或，所述羟烷基为C1‑
C4羟烷基，优选为C1‑
C3羟烷基。3.根据权利要求1所述的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述倍半萜类衍生物为选自以下的化合物：4.根据权利要求1所述的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述倍半萜类衍生物的药学上可接受的盐为所述倍半萜类衍生物与无机酸或有机酸所形成的盐；优选地，所述无机酸选自由以下组成的组：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸；优选地，所述有机酸选自由以下组成的组：柠檬酸、马来酸、D
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苹果酸、L
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苹果酸、DL
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苹果酸、D
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乳酸、L
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乳酸、DL
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乳酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、苯甲酸或取代苯甲酸。5.根据权利要求4所述的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述倍半萜类衍生物的药学上可接受的盐为所述倍半...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨诚，杨光，周红刚，
申请(专利权)人：天津济坤医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：