一种苯并呋喃衍生物及其医药用途制造技术

本发明专利技术提供一种苯并呋喃衍生物及其医药用途，苯并呋喃衍生物是结构式为式（Ⅰ）的化合物，或者是式（Ⅰ）中化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐，式（Ⅰ）为。本发明专利技术的苯并呋喃衍生物能够用作cGAS

Benzofuran derivative and its pharmaceutical use

【技术实现步骤摘要】
一种苯并呋喃衍生物及其医药用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种苯并呋喃衍生物及其医药用途。

技术介绍

[0002]cGAS
‑
STING信号通路作为天然免疫信号通路的中枢，在固有免疫和肿瘤免疫治疗领域有着广泛作用，其通过关键合成酶cGAS(cyclic GMP
‑
AMP synthase)识别胞浆中细菌或病毒的核酸，催化GTP与ATP合成环鸟腺苷酸(cyclic GMP
‑
AMP,cGAMP)，激活干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genens,STING)使其寡聚，招募TANK结合激酶1(TANK
‑
binding kinase 1,TBK1)，使TBK1磷酸化与STING自磷酸化，激活干扰素调节因子3(Interferon regulatory Factor 3，IRF3)和核因子
‑
kB(Nuclear factor kappa beta,NF
‑
kB)，诱导I型干扰素和免疫刺激基因表达。近年来，随着人们对该信号通路的进一步认识，开始了靶向cGAS
‑
STING信号通路小分子调控剂的研究。
[0003]目前，已有数个cGAS
‑
STING信号通路激动剂被开发用于癌症的治疗，并取得了良好的临床前效果。与此相反，该信号通路的过度激活会引发一系列自身免疫性疾病和炎症性疾病，包括系统性红斑狼疮(SLE)、Aicardi
‑
Gouti
è
res综合征(AGS)以及STING相关的婴儿期发病血管病变(SAVI)等。因此针对cGAS
‑
STING信号通路的小分子拮抗剂或许可用于自身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗。
[0004]cGAS
‑
STING信号通路拮抗剂的开发目前仍处于初始阶段。2019年，张学敏/李涛团队(Cell 2019,176,1)首次揭示了阿司匹林对cGAS的乙酰化修饰可以抑制其功能，进而抑制下游干扰素通路，同年发现了表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)抑制cGAS的激活(Nat.immunol.2019,20,18)。Andrea Ablasser课题组于2018年在Nature上报道了STING的共价小分子抑制剂，小分子通过与Cys91共价结合，抑制STING蛋白的棕榈酰化进而抑制下游通路的激活。这些研究表明靶向cGAS
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STING信号通路的小分子抑制剂在治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病上具有巨大潜力。
[0005]近年来，礼来、诺华和拜耳等医药巨头纷纷将目光移向靶向STING小分子抑制剂，开发自身免疫性疾病和抗炎药物。但由于STING抑制剂仍处于起步阶段，化合物结构较为单一，大多数处于细胞活性验证阶段。因此，开发结构新颖、活性较好的靶向cGAS
‑
STING通路的小分子抑制剂，进而验证其治疗自身免疫性疾病和炎症疾病的有效性是十分必要的。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一类cGAS
‑
STING通路靶向抑制剂，用于炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：
[0008]一种苯并呋喃衍生物,它是结构式为式(Ⅰ)的化合物，或者是式(Ⅰ)中化合物的对
映异构体、非对映异构体、外消旋体或可药用盐，式(Ⅰ)为
[0009]术语“可药用盐”是指无毒的无机或有机酸和/或碱加成盐，参见，例如，Lit et al.,Salt Selection for Basic Drugs(1986),Int J.Pharm.,33,201
‑
217，其通过引用并入本文。
[0010]式(Ⅰ)中，R1是苯环上取代基，个数为1
‑
4个，各R1独立地为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、取代或未取代C1
‑
C6烷基、取代或未取代C2
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C6烯基、取代或未取代C2
‑
C6炔基、取代或未取代C1
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C6烷氧基、取代或未取代C1
‑
C6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代C1
‑
C6烷基酰胺基、取代或未取代C1
‑
C4烷基氨基、取代或未取代3
‑
8元杂环基、取代或未取代3
‑
8元环烷基、取代或未取代5
‑
8元杂芳基；R1的取代基独立为卤素或羟基；
[0011]Y1选自为氢、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、取代或未取代C1
‑
C10烷基、取代或未取代C1
‑
C10烷氧基、取代或未取代C2
‑
C10烯基、取代或未取代C2
‑
C10炔基、取代或未取代3
‑
8元芳基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代C2
‑
C10烷氧羰基、取代或未取代芳基酰基或取代或未取代3
‑
8元环烷酰基，Y1的取代基独立地为卤素、羟基、氰基、C1
‑
C6烷基、C5
‑
C11芳烷基；
[0012]Y2选自取代或未取代C1
‑
C10烷基、取代或未取代C2
‑
C10烯基、取代或未取代C2
‑
C10炔基、取代或未取代3
‑
8元环烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代5
‑
8元杂环烃基、取代或未取代稠环烃基，Y2的取代基个数为1
‑
5，Y2的取代基独立地为卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1
‑
C5烷基取代或者未取代的砜基、卤素取代或者未取代的C1
‑
C5烷基、卤素取代或者未取代的C1
‑
C5烷氧基、芳基、卤素取代或者未取代的C3
‑
C10环烷基；卤素取代基个数独立地为1
‑
5；C1
‑
C5烷基取代基的个数为1或2；
[0013]Z选自
‑
C1
‑
C6
‑
烷基、
‑
C1
‑
C6
‑
烷氧基、酰胺基、
‑
C1
‑
C4
‑
烷基氨基、草酰胺基。
[0014]式(Ⅰ)的制备方法包括以下步骤：
[0015](1)NH2OH
·
HCl与取代水杨醛反应生成化合物1；(2)化合物1与偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦脱水生成化合物2；(3)化合物2与溴取代物环加成反应生成化合物3；(4)取代酰氯与化合物3发生酰化反应生成化合物4；(5)化合物4水解生成化合物5；(6)化合物5与氯化亚砜反应生本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯并呋喃衍生物,其特征在于，它是结构式为式(Ⅰ)的化合物，或者是式(Ⅰ)中化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐，式(Ⅰ)为式(Ⅰ)中，R1是苯环上取代基，个数为1
‑
4个，各R1独立地为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、取代或未取代C1
‑
C6烷基、取代或未取代C2
‑
C6烯基、取代或未取代C2
‑
C6炔基、取代或未取代C1
‑
C6烷氧基、取代或未取代C1
‑
C6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代C1
‑
C6烷基酰胺基、取代或未取代C1
‑
C4烷基氨基、取代或未取代3
‑
8元杂环基、取代或未取代3
‑
8元环烷基、取代或未取代5
‑
8元杂芳基；R1的取代基独立为卤素或羟基；Y1选自为氢、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、取代或未取代C1
‑
C10烷基、取代或未取代C1
‑
C10烷氧基、取代或未取代C2
‑
C10烯基、取代或未取代C2
‑
C10炔基、取代或未取代3
‑
8元芳基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代C2
‑
C10烷氧羰基、取代或未取代芳基酰基或取代或未取代3
‑
8元环烷酰基，Y1的取代基独立地为卤素、羟基、氰基、C1
‑
C5烷基、C5
‑
C11芳烷基；Y2选自取代或未取代C1
‑
C10烷基、取代或未取代C2
‑
C10烯基、取代或未取代C2
‑
C10炔基、取代或未取代3
‑
8元环烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代5
‑
8元杂环烃基、取代或未取代稠环烃基，Y2的取代基个数为1
‑
5，Y2的取代基独立地为卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1
‑
C3烷基取代或者未取代的砜基、卤素取代或者未取代的C1
‑
C5烷基、卤素取代或者未取代的C1
‑
C5烷氧基、苯基、卤素取代或者未取代的C3
‑
C10环烷基；卤素取代基个数独立地为1
‑
5；C1
‑
C3烷基取代基的个数为1或2；Z选自
‑
C1
‑
C6
‑
烷基、
‑
C1
‑
C6
‑
烷氧基、酰胺基、
‑
C1
‑
C4
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烷基氨基、草酰胺基。2.根据权利要求1所述的苯并呋喃衍生物，其特征在于，各R1独立地为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、取代或未取代C1
‑
C4烷基、取代或未取代C2
‑
C6烯基、取代或未取代C2
‑
C6炔基、取代或未取代C1
‑
C4烷氧基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代C1
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C4烷基酰胺基、取代或未取代C1
‑
C4烷基氨基、取代或未取代3...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤启冬，肖易倍，徐晓莉，冯子文，田鑫健，徐凤，戴薇，姜正羽，郭小可，王磊，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：