靶向cPLA2在放射诱导的肺损伤防治中的应用制造技术

本发明专利技术提供靶向cPLA2在放射诱导的肺损伤防治中的应用，属于生物医药和分子生物学技术领域。本发明专利技术揭示了放射诱导的cPLA2/AA

Application of targeted cPLA2 in the prevention and treatment of radiation-induced lung injury

【技术实现步骤摘要】
靶向cPLA2在放射诱导的肺损伤防治中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药和分子生物学
，具体涉及靶向cPLA2在放射诱导的肺损伤防治中的应用。

技术介绍

[0002]本专利技术
技术介绍
中公开的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]放疗(RT)是一种重要的癌症治疗策略，大约50％的癌症患者在治疗过程中会接受至少一轮的放疗。然而，肺作为放射敏感器官，在胸部放射治疗过程中易受损伤。放射诱导的肺损伤(radio
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induced lung injury,RILI)是电离放射(ionizing radiation,IR)引起的一种不良反应，其以肺部炎症为特征，包括放射诱导的肺炎和晚期放射诱导的肺纤维化(late radiation
‑
induced lung fibrosis,RILF)两个阶段。急性肺炎是一种炎症反应，发生在放射后几周内，而RILF发生在几个月或几年之后，最终对肺功能造成永久性损害。在胸部放射治疗后，高达15％的患者发生肺炎和肺纤维化。RILI不仅会限制放疗剂量、影响放疗效果，还会降低患者的生活质量。虽然多项研究都在针对RILI和RILF努力探索，目前临床上仍没有有效的保护药物。目前迫切需要进一步阐明RILF的具体机制和有效干预药物
[0004]成纤维细胞的增殖和激活对肺纤维化的发展至关重要，可由多种因素促进，包括炎症细胞因子和生长因子。成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化是成纤维细胞激活和纤维化的关键过程，肌成纤维细胞可以通过促进细胞外基质蛋白(如胶原和纤维连接蛋白)的产生，增加肺实质的硬度和厚度，并可分泌金属蛋白酶组织抑制物(MMPs)。目前已知α
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平滑肌肌动蛋白(α
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SMA)上调是该转化的标志之一。有报道称，放射可增加肺组织和肺泡上皮细胞中α
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SMA的表达，提示放射对α
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SMA的表达和肌成纤维细胞的形成有显著影响。
[0005]花生四烯酸(AA)是一种ω
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6多不饱和脂肪酸，可参与许多生物学过程，包括炎症反应。胞内AA被胞质磷脂酶A2(cPLA2)从细胞膜上水解为自由形态，并被各种酶进一步代谢。AA及其代谢产物是急性和慢性炎症的重要介质，研究表明AA与纤维化进展密切相关，如心脏纤维化和肝纤维化。Rutting等发现AA可通过上调肺间充质细胞中IL
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6和CXCL8的释放来促进肺部炎症的发生。有研究表明，AA的增加可促进肺成纤维细胞迁移和分化，提示AA、成纤维细胞活化与肺纤维化关系密切。
[0006]cPLA2作为AA产生的关键酶，与多种因素(如病毒感染、通气、缺血再灌注、博来霉素)所致的肺损伤有关，然而，cPLA2/AA在RILF中的作用鲜有报道。

技术实现思路

[0007]针对现有技术中的不足，本专利技术的目的在于提供靶向cPLA2在放射诱导的肺损伤防治中的应用。本专利技术通过研究揭示了放射诱导的cPLA2/AA
‑
ERK调控轴线可影响肺成纤维细胞的生长和活化，首次阐明了cPLA2/AA与RILF之间的密切联系，并对RILF发病的分子机
制提供了新的视野，因此具有良好的实际应用之价值。
[0008]本专利技术的第一个方面，提供靶向抑制cPLA2表达的物质在如下a1)
‑
a5)至少一种中的应用：
[0009]a1)减轻放射诱导的肺纤维化和/或制备减轻放射诱导的肺纤维化的产品；
[0010]a2)抑制放射诱导的肺成纤维细胞激活和/或制备抑制放射诱导的肺成纤维细胞激活的产品；
[0011]a3)抑制肺成纤维细胞的生长和表型转化和/或制备抑制肺成纤维细胞的生长和表型转化的产品；
[0012]a4)抑制放射导致的肺成纤维细胞中相关因子表达水平的升高和/或制备抑制放射导致的肺成纤维细胞中相关因子表达水平的升高的产品；
[0013]a5)预防和/或治疗放射诱导的肺损伤相关疾病和和/或制备预防和/或治疗放射诱导的肺损伤相关疾病的产品。
[0014]其中，所述靶向抑制cPLA2表达的物质可以为化合物或抗体，所述化合物可以为现有已知的cPLA2的抑制剂。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述化合物可以为花生四烯酰三氟甲基酮(ATK)，所述抗体为抗cPLA2抗体(anti
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cPLA2)。
[0015]本专利技术的第二个方面，提供一种组合物，所述组合物其活性成分至少包括靶向抑制cPLA2表达的物质。
[0016]本专利技术的第三个方面，提供上述组合物在如下任意一种或多种中的应用：
[0017]a1)减轻放射诱导的肺纤维化和/或制备减轻放射诱导的肺纤维化的产品；
[0018]a2)抑制放射诱导的肺成纤维细胞激活和/或制备抑制放射诱导的肺成纤维细胞激活的产品；
[0019]a3)抑制肺成纤维细胞的生长和表型转化和/或制备抑制肺成纤维细胞的生长和表型转化的产品；
[0020]a4)抑制放射导致的肺成纤维细胞中相关因子表达水平的升高和/或制备抑制放射导致的肺成纤维细胞中相关因子表达水平的升高的产品；
[0021]a5)预防和/或治疗放射诱导的肺损伤相关疾病和和/或制备预防和/或治疗放射诱导的肺损伤相关疾病的产品。
[0022]本专利技术的第四个方面，提供一种放射诱导的肺纤维化的预防和/或治疗方法，所述方法包括向受试者施用上述靶向抑制cPLA2表达的物质或组合物。
[0023]上述一个或多个技术方案的有益技术效果：
[0024]上述技术方案揭示了放射诱导的cPLA2/AA
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ERK调控轴线可影响肺成纤维细胞的生长和活化，首次阐明了cPLA2/AA与RILF之间的密切联系，并对RILF发病的分子机制提供了新的视野。cPLA2是RILF的一个关键靶点，可用来开发有效的抗纤维化药物(如ATK)来减轻RILF、预防放射导致的肺损伤，因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
[0025]构成本专利技术的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。
[0026]图1为本专利技术实施例中ATK可明显减弱放射诱导的肺纤维化。(A)C57BL/6J小鼠接
受剂量为15Gy的全胸放射，照射18周后进行CT扫描。小鼠分为对照组(CON)和放射组，放射组分别给予PBS组(IR)或ATK组(IR+ATK)。(B)小鼠肺部代表性CT图像(左)和小鼠标准化后的平均肺密度值(各6只)。(C
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F)小鼠肺组织的H&E染色代表性照片(C)、马森染色代表性照片(D)、天狼星红染色代表性照片(E)及α
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SMA免疫组化分析(F)。左侧为照片，右侧为定量结果。H&本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.靶向抑制cPLA2表达的物质在如下a1)
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a5)至少一种中的应用：a1)减轻放射诱导的肺纤维化和/或制备减轻放射诱导的肺纤维化的产品；a2)抑制放射诱导的肺成纤维细胞激活和/或制备抑制放射诱导的肺成纤维细胞激活的产品；a3)抑制肺成纤维细胞的生长和表型转化和/或制备抑制肺成纤维细胞的生长和表型转化的产品；a4)抑制放射导致的肺成纤维细胞中相关因子表达水平的升高和/或制备抑制放射导致的肺成纤维细胞中相关因子表达水平的升高的产品；a5)预防和/或治疗放射诱导的肺损伤相关疾病和和/或制备预防和/或治疗放射诱导的肺损伤相关疾病的产品。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述靶向抑制cPLA2表达的物质为化合物或抗体，所述化合物为现有已知的cPLA2的抑制剂；优选的，所述化合物为花生四烯酰三氟甲基酮，所述抗体为抗cPLA2抗体。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述a1)中，减轻放射诱导的肺纤维化至少表现为：抑制因放射导致的肺平均密度升高；抑制因放射导致的肺组织中的胶原沉积；抑制因放射导致的肺组织中α
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SMA蛋白水平的升高。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述a2)和a3)中，上述应用至少表现为：抑制放射导致的肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化；抑制放射导致的肺成纤维细胞的细胞迁移。5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述a4)中，肺成纤维细胞中相关因子至少包括p
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈鹏翔，程博，刘昱辰，程玉峰，温芝华，
申请(专利权)人：山东大学齐鲁医院，
类型：发明
国别省市：