苯并咪唑化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提出了一种有效抑制IRAK4活性的新化合物，其为式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其制备方法，以及其在制备药物中的用途。途。途。

Benzimidazole compounds and their applications

【技术实现步骤摘要】
苯并咪唑化合物及其用途
[0001]优先权信息
[0002]本申请请求2021年01月22日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为202110090538.6的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。


[0003]本专利技术属于医药化学领域，具体的，本专利技术涉及苯并咪唑类化合物，更具体的，本专利技术涉及一种苯并咪唑类化合物及其制备方法，以及其在制备药物中的用途。

技术介绍

[0004]白细胞介素
‑
1受体相关激酶4(IRAK4)属于IRAK家族，家族成员还包括IRAK1、IRAK2、IRAKM(I
‑
RAK3)等。人类的IRAK
‑
4基因位于x染色体p11.12区，编码52KDa蛋白质。IRAK4蛋白与其他家族成员一样，都含有丝氨酸
‑
苏氨酸激酶结构域(KD)和位于N端保守的死亡结构域(DD)，是Toll样受体(Toll like receptor，TLRs)、白细胞介素1受体(inteleukin
‑
1，IL
‑
1Rs)信号通路中的关键分子，参与调控细胞内信号级联及炎症反应。TLRs是跨膜模式识别受体家族，在先天性免疫信号传递中发挥核心功能。IL
‑
1Rs家族可在多种IL
‑
1细胞因子刺激下启动免疫反应。
[0005]在IL
‑
1R、IL
‑
18R和大多数TLR受到刺激后，髓系分化因子88(MyD88)作为接头蛋白与这些受体结合，随后IRAK4蛋白被招募到TLRs/IL
‑
1R复合物。IRAK4可与MyD88及IRAK2通过共有的死亡结构域相互结合，形成蛋白质复合体Myddosome，活化IRAK4的激酶活性，导致下游IRAK1和/或IRAK2的磷酸化。IRAK1磷酸化引起了自身构象改变，促使其与肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)结合，从而活化丝氨酸
‑
苏氨酸激酶TAK1，激活下游NF
‑
κB，启动IL
‑
1、IL
‑
8以及IL
‑
33等促炎性因子的转录和表达，引起炎症反应。此外，JNK信号通路也被TRAF6激活，调控炎症、细胞凋亡及细胞增殖相关基因的转录。敲除IRAK4的小鼠模型中，IL
‑
1、IL
‑
18和大多数TLR配体的信号转导和细胞应答均严重受损，验证了IRAK4在IL
‑
1R、IL
‑
18R和多数TLR信号通路中的重要作用(Suzuki N,et al.Nature 2002,416,750
‑
756.)。
[0006]由于IRAK4在细胞因子信号网络中的关键角色，IRAK4的异常高表达或沉默都会诱使机体的免疫系统异常。其中，IRAK4异常高表达会导致TRL/IL
‑
1R通路过度激活，使体内长期分泌高水平的促炎性因子，引起持续性的炎症反应，最终诱发自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等。有研究者发现类风湿性关节炎患者的关节滑液中存在的IL
‑
1明显高于健康者(Nouri AM,et al.Clin Exp Immunol1984；55(2):295
–
302.)，而进一步研究证明拮抗TLR4可降低IL
‑
1的分泌，并在小鼠模型上有预防关节炎症的作用(Abdollahi
‑
Roodsaz S,et al.2007；56(9):2957
–
67.)TLR7和TLR9的激活可刺激pDC细胞中IFNα的产生，这也被认为是系统性红斑狼疮的潜在诱因(Chiang EY,et al.JImmunol 2011；186(2):1279
–
88.)。许多其他自身免疫性疾病，包括炎性肠病(Coccia M,et al.J Exp Med 2012；209(9):1595
–
609.)、干燥综合征(Low HZ,et al.Arthritis Res Ther 2011；13(3):1
–
7.)等都与TLR信号增强有关，进一步提示了抑制IRAK4对自身免
疫疾病的潜在药效。
[0007]IRAK4也被报道在多种恶性肿瘤的发生发展中起着关键作用，包括黑色素瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(T
‑
ALL)、ABC性弥漫大B细胞淋巴瘤(ABC
‑
DLCBL)等。MyD88
‑
L256P的功能增强型突变造成的myddosome复合体上调，导致NF
‑
κB的激活引起一系列肿瘤细胞系的存活及增殖。黑色素瘤活检的免疫组化结果显示磷酸化的IRAK4在病变组织中高度表达(Srivastava R,et al.Cancer Res2012；72(23):6209
–
16.)。在T
‑
ALL细胞中也观察到了IRAK1和IRAK4的mRNA表达水平的增加，以及IRAK1和IRAK4的磷酸化水平的升高(Li Z,et al.J Clin Invest2015；125(3):1081
–
97.)。用shRNA沉默IRAK4或小分子抑制其酶活性会削弱来自T
‑
ALL患者的样本中的细胞增殖，表明介由IRAK4的信号转导是疾病进展中的关键因素。还有报道称，IRAK4抑制剂与Ibrutinib(一种BTK抑制剂)联合应用，可协同抑制MyD88
‑
L256P突变的ABC
‑
DLBCL细胞系的增殖(Kelly PN,et al.J ExpMed 2015；212(13):2189
–
201.)。以上研究结果均证实了IRAK4靶点在肿瘤治疗领域的潜在价值。
[0008]此外，Fms样酪氨酸激酶(FLT3)的激活突变会导致其自身磷酸化和细胞内信号通路的启动，从而促进白血病细胞的存活和增殖，是AML产生对FLT3抑制剂适应性耐药的因素之一。有研究者已经证实，FLT3抑制剂引起FLT3
‑
ITD突变耐药的机制，与IRAK1/4代偿性激活有关。IRAK1/4信号引起TLR通路的激活导致了自身免疫应激活化，敲低IRAK4或抑制IRAK4活性的试验证实了IRAK1/4在FLT3
‑
ITD突变体产生适应性抵抗过程中的必需性(Melgar K,et al.Sci Transl Med 2019；508(11))，提示了同时抑制FLT3信号转导和IRAK1/4代偿性激活有治疗FLT3突变AML患者的潜力。

技术实现思路

[0009]本专利技术旨在提出一种新的IRAK4抑制剂，可用于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：其中，L为不存在或
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
，所述m为0、1、2或者3；R1选自未取代或被R
a
取代的C1‑
C6烷基、或、未取代或被R
a
取代的4
‑
8元杂环烷基；所述的被R
a
取代的C1‑
C6烷基中、或、所述的被R
a
取代的4
‑
8元杂环烷基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、
‑
COOH、
‑
C(＝O)NH2、被1
‑
5个相同或不同卤素取代的C1‑
C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的未取代或被R
a
取代的4
‑
8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个；当L为
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
时，
‑
L
‑
R1为
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
R1；环A选自5
‑
8元杂芳基或6
‑
10元芳基，所述的5
‑
8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个；n为1或2；R2选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、被1
‑
5个相同或不同卤素取代的C1‑
C6烷基、未取代或被R
b
取代的5
‑
8元杂芳基、未取代或被R
b
取代的6
‑
10元芳基、未取代或被R
b
取代的4
‑
8元杂环烷基、或、未取代或被R
b
取代的4
‑
8元杂环烯基；所述的被R
b
取代的5
‑
8元杂芳基、被R
b
取代的6
‑
10元芳基、被R
b
取代的4
‑
8元杂环烷基、或、被R
b
取代的4
‑
8元杂环烯基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、
‑
COOH、
‑
C(＝O)NH2、被1
‑
5个相同或不同卤素取代的C1‑
C6烷基；当n不为1时，R2独立地为相同或者不同；当环A为5
‑
8元杂芳基时，R1不为未取代或被R
a
取代的C1‑
C6烷基。2.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，当R1为未取代或被R
a
取代的C1‑
C6烷基时，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C3烷基，较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基；和/或，当R1为未取代或被R
a
取代的4
‑
8元杂环烷基时，所述4
‑
8元杂环烷基为含氮杂环烷基，较佳地为氮杂环丁烷、氮杂环戊烷、氮杂环己烷或吗啉基；和/或，当R1为未取代或被R
a
取代的4
‑
8元杂环烷基时，所述4
‑
8元杂环烷基为含氧杂环烷基，较佳地为氧杂环丁烷、氧杂环戊烷或氧杂环己烷；和/或，当R1为被R
a
取代的C1‑
C6烷基、或、被R
a
取代的4
‑
8元杂环烷基时，所述的取代的个数独立地为1
‑
3个，较佳地为1个；和/或，R
a
为羟基；和/或，当R
a
为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br、I，较佳地为F或Cl；
和/或，当R
a
为C1‑
C6烷基时，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C3烷基，较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基。3.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，当环A为选自5
‑
8元杂芳基时，所述5
‑
8元杂芳基为吡咯、吡唑、三氮唑、呋喃、噁唑、噻吩、噻唑、吡啶、吡嗪或嘧啶，较佳地为噁唑或吡啶；和/或，当环A为6
‑
10元芳基时，所述的6
‑
10元芳基为苯基或萘基，较佳地为苯基；和/或，当R2为未取代或被R
b
取代的5
‑
8元杂芳基，所述5
‑
8元杂芳基为吡咯、吡唑、三氮唑、呋喃、噁唑、噻吩、噻唑、吡啶、吡嗪或嘧啶，较佳地为吡唑或吡啶；和/或，当R2为未取代或被R
b
取代的6
‑
10元芳基时，所述的6
‑
10元芳基为苯基或萘基，较佳地为苯基；和/或，当R2为未取代或被R
b
取代的4
‑
8元杂环烷基时，所述的4
‑
8元杂环烷基独立地为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、六氢吡喃或四氢
‑
2H
‑
硫吡喃1,1
‑
二氧化物，较佳地为氮杂环丁烷或氧杂环丁烷；和/或，当R2为未取代或被R
b
取代的4
‑
8元杂环烯基时，所述的4
‑
8元杂环烯基独立地为二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、二氢异噻唑基、二氢噻吩基、二氢吡咯基、3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡嗪基、二氢嘧啶基或氟代二氢呋喃基，较佳地为1,2,3,4
‑
四氢吡啶基、1,2
‑
二氢吡啶基、1,4
‑
二氢吡啶基、1,2,3,6
‑
四氢吡啶基、3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃基或二氢呋喃基；和/或，当R2为被R
b
取代的5
‑
8元杂芳基、被R
b
取代的6
‑
10元芳基时、被R
b
取代的4
‑
8元杂环烷基、或、被R
b
取代的4
‑
8元杂环烯基时，所述的取代的个数独立地为1
‑
3个，较佳地为1或2个；和/或，当R2为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br、I，较佳地为F或Cl；和/或，当R2为C1‑
C6烷基时，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C3烷基，较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基；和/或，当R2为被1
‑
5个相同或不同卤素取代的C1‑
C6烷基时，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C3烷基，较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基；和/或，当R2为被1
‑
5个相同或不同卤素取代的C1‑
C6烷基时，所述卤素为F、Cl、Br、I，较佳地为F或Cl；和/或，当R2为被1
‑
5个相同或不同卤素取代的C1‑
C6烷基时，所述卤素为1、2或3个；和/或，当R
b
为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br、I，较佳地为F或Cl；和/或，当R
b
为C1‑
C6烷基时，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C3烷基，较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基；和/或，当R
b
为被1
‑
5个相同或不同卤素取代的C1‑
C6烷基时，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C3烷基，较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基；和/或，当R
b
为被1
‑
5个相同或不同卤素取代的C1‑
C6烷基时，所述卤素为F、Cl、Br、I，较佳地为F或Cl；和/或，当R
b
为被1
‑
5个相同或不同卤素取代的C1‑
C6烷基时，所述卤素为1、2或3个。
4.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，为和/或，为为5.根据权利要求1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其为方案1、方案2或方案3；其中，方案1、L为不存在或
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
，所述m为0、1、2或者3；R1为未取代或被R
a
取代的4
‑
8元杂环烷基；所述的未取代或被R
a
取代的4
‑
8元杂环烷基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、
‑
COOH、
‑
C(＝O)NH2、被1
‑
5个相同或不同卤素取代的C1‑
C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的未取代或被R
a
取代的4
‑
8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个；当L为
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
时，
‑
L
‑
R1为
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
R1；n为1或2；R2选自未取代或被R
b
取代的5
‑
8元杂芳基、未取代或被R
b
取代的6
‑
10元芳基、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、或、被1
‑
5个相同或不同卤素取代的C1‑
C6烷基；所述的被R
b
取代的5
‑
8元杂芳基、或、被R
b
取代的6
‑
10元芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，臧杨，魏文军，吕剑波，杨成兵，李杨，张博，常少华，李莉娥，杨俊，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：