一种具有生物活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种具有生物活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用，属于抗肿瘤药物制备技术领域。如下述式(Ⅰ)化合物：本发明专利技术得到的雄诺龙衍生物，分子结构中同时含有雄诺龙结构以及1,2,3-三氮唑结构，1,2,3-三氮唑结构上面链接有不同的取代基，分子结构新颖；(2)本发明专利技术得到的雄诺龙衍生物对IDO1的活性具有很好的抑制。性具有很好的抑制。性具有很好的抑制。

A bioactive andronolone derivative and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种具有生物活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于抗肿瘤药物制备
具体涉及一种具有生物活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]雄诺龙又名二氢睾酮，化学名为17β
‑
羟基
‑
5α
‑
雄甾
‑3‑
酮，是一种类固醇甾体类化合物。它是由睾酮与人体内的5α还原酶作用下加氢后生成的一种雄性激素，是睾酮的代谢物，广泛存在于全身血液中。其生物活性为睾酮的2
‑
3倍。雄诺龙在人体内作为一种蛋白质雄性激素受体激动剂，对雄性激素受体有较强的亲和力和内在活性，其与受体结合的能力是睾酮的2
‑
5倍，可以与靶细胞中相应的雄性激素受体结合并使其兴奋发挥最大的药效。
[0003]1,8
‑
萘酰亚胺类衍生物具有特殊的平面刚性结构，使其拥有较强的嵌入DNA的能力，在抗肿瘤药物研发领域备受关注。一些单萘酰亚胺如氨萘非特、米托萘胺及双萘酰亚胺等已经进入临床研究阶段。氨萘非特和米托萘胺不但能够嵌入DNA，抑制DNA和RNA的合成，还能够抑制拓扑异构酶II的活性，进而抑制肿瘤细胞的分裂。此外，双萘酰亚胺类化合物能够双嵌入DNA，对G
‑
C碱基序列有专一性，与单萘酰亚胺相比表现出更强的DNA结合力和更大的细胞毒性，例如DMP
‑
840能够有效的抑制两种人类实体瘤
‑
DLD
‑
2结肠癌和MX
‑r/>1乳腺癌，并且具有良好的水溶性；不带任何取代基的LU
‑
79553也能够对多种肿瘤细胞具有良好的抑制作用，由此可见针对萘酰亚胺类衍生物的抗肿瘤活性研究前景良好。
[0004]来那度胺，化学名为3
‑
(4
‑
氨基
‑
1,3
‑
二氢
‑1‑
氧代
‑
2H
‑
异吲哚
‑2‑
基)
‑
2,6
‑
哌啶二酮，是沙利度胺的结构类似物之一。由美国Celgene公司研发继沙利度胺后的第二代新型免疫调节剂。本品可通过激活T细胞，产生白介素
‑
2(IL
‑
2)，改变自然杀伤细胞(NK细胞)的数目和功能，进而增强NK细胞依赖的细胞毒活性，而且几乎无神经毒性和致畸性。于2006年1月获美国FDA批准上市，商品名Revlimid，临床主要用于治疗5q缺失(第5对染色体长臂的间隙基因缺失)的骨髓增生异常综合征(MDS)亚型、多发性骨髓瘤(MM)和淋巴瘤等，尤其对多发性骨髓瘤(MM)的治疗效果最为显著。
[0005]我们和南开大学以及河南湾流生物科技有限公司合作，通过把雄诺龙分别与具有药物活性的1,8
‑
萘酰亚胺和来那度胺结合，希望能够增强每个化合物分子的药效，在肿瘤免疫治疗方面，能够具有一定的作用，南开大学负责最终目标化合物的设计。

技术实现思路

[0006]本专利技术通过对雄诺龙结构进行改造，并将其应用于抗肿瘤活性研究。专利技术人利用了结构拼接的原理，通过改变1,2,3
‑
三氮唑上面的取代基，使其在针对前列腺肿瘤中表现出优良的抑制作用。
[0007]本专利技术第一方面，提供了一种如式(Ⅰ)所示的化合物或其互变异构体及其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中，R为
[0010]第二方面，本专利技术提供了制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，反应式如下：
[0011][0012]制备方法如下：
[0013]在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物、式(
Ⅷ
)化合物、叔丁醇、水、四氢呋喃、五水硫酸铜和抗坏血酸钠，在70℃条件下反应至原料反应完全；然后加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得式(Ⅰ)化合物；其中，式(
Ⅷ
)化合物中R与式(Ⅰ)化合物相同。
[0014]本专利技术还提供了制备式(Ⅰ)所示化合物的另一种方法，反应式如下：
[0015][0016]制备方法如下：
[0017]将式(Ⅲ)化合物和三氟甲磺酰叠氮加入到叔丁醇、二氯甲烷和水5mL的混合溶液中，再加入三乙胺和硫酸铜，加热至40℃搅拌反应，然后加入式(
Ⅷ
)化合物和抗坏血酸钠，在40℃条件下搅拌反应，反应结束后加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得式(Ⅰ)化合物；其中，式(
Ⅷ
)化合物中R与式(Ⅰ)化合物相同。
[0018]进一步的，制备所述式(Ⅱ)化合物的方法，反应式如下：
[0019][0020]制备方法如下：
[0021]将式(Ⅲ)化合物加入到乙腈中，再加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应一段时间后，加入叠氮化钠，在氮气保护下加热至回流，反应结束后浓缩，加入二氯甲烷搅拌，用水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥后再次浓缩得到式(Ⅱ)化合物。
[0022]进一步的，制备所述式(Ⅲ)化合物的方法，反应式如下：
[0023][0024]制备方法如下：
[0025]把式(Ⅳ)化合物(雄诺龙)加入到二氯甲中，完全溶解，再加入碳酸钾，缓慢滴加N
‑
Boc
‑
氨基乙酰氯，滴加完后在室温条件下，搅拌反应，TLC监控原料反应完全，然后向反应体系中加入稀盐酸，再加入三氟乙酸，室温搅拌，然后用三乙胺调节pH为7
‑
8，分离有机相，有机相浓缩后得到式(Ⅲ)化合物。
[0026]进一步的，制备所述式(Ⅳ)化合物的方法，反应式如下：
[0027][0028]制备方法如下：
[0029](1)将式(
Ⅶ
)化合物加入苯中，升温回流，降温至60℃，加入乙二醇，升温回流，再降温至60℃，加入对甲苯磺酸，升温回流反应，反应结束后降温，加入三乙胺，分出苯层，然后剩余部分用苯萃取反应液，合并有机相，用水洗涤两次，旋蒸浓缩有机相，加入甲醇加热溶清后继续浓缩，再加入甲醇，冷却结晶，抽滤烘干后经中压制备液相分离提纯得到式(
Ⅵ
)化合物；
[0030](2)将式(
Ⅵ
)化合物加入甲醇中，加入5％的钯/碳酸钙，通入氢气，压力为0.2MPa，温度为35℃，TLC监控原料反应完，抽滤反应液，浓缩反应液后冷却结晶，然后经中压制备液相分离得到式(
Ⅴ
)化合物；
[0031](3)将式(
Ⅴ
)化合物加入冰乙酸和水的混合液中，室温搅拌，TLC监控原料反应完
全，用氯仿萃取反应液，合并有机相，真空旋干，得到式(Ⅳ)化合物。
[0032]第三方面，本专利技术提供一种式(Ⅰ)化合物的应用，本专利技术的式(Ⅰ)化合物用于制备抑制IDO1的药物
[0033]本专利技术的有益效果为：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)化合物：或其互变异构体及其药学上可接受的盐；其中，R为2.一种制备如权利要求1所述式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，反应式如下：制备方法如下：在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物、式(
Ⅷ
)化合物、叔丁醇、水、四氢呋喃、五水硫酸铜和抗坏血酸钠，在70℃条件下反应至原料反应完全；然后加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得式(Ⅰ)化合物；其中，式(
Ⅷ
)化合物中R与式(Ⅰ)化合物相同。3.一种制备如权利要求1所述式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，反应式如下：制备方法如下：将式(Ⅲ)化合物和三氟甲磺酰叠氮加入到叔丁醇、二氯甲烷和水5mL的混合溶液中，再加入三乙胺和硫酸铜，加热至40℃搅拌反应，然后加入式(
Ⅷ
)化合物和抗坏血酸钠，在40℃条件下搅拌反应，反应结束后加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得式(Ⅰ)化合物；其中，式(
Ⅷ
)化合物中R与式(Ⅰ)化合物相同。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，制备所述式(Ⅱ)化合物的反应式如下：制备方法如下：将式(Ⅲ)化合物加入到乙腈中，再加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应一段时间后，加入叠氮化钠，在氮气保护下加热至回流，反应结束后浓缩，加入二氯甲烷搅拌，用水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥后再次浓缩得到式(Ⅱ)化合物。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，制备所述式(Ⅲ)化合物的反应式如下：制备方法如下：把式...

【专利技术属性】
技术研发人员：于旭波，刘晓斐，孙秀伟，李冬梅，龚晓庆，汪贞贞，
申请(专利权)人：济南爱思医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：