3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，尤其涉及一种3

Preparation of 3-tert-butyl-6-ethylthio-1,3,5-triazine-2,4 (1H, 3H) - Dione

【技术实现步骤摘要】
3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，尤其涉及一种3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮的制备方法。

技术介绍

[0002]Ensitrelvir（S
‑
217622）是第一种具有口服活性的，非共价、非肽SARS
‑
Cov
‑
23CL蛋白酶抑制剂，于2022年2月底盐野义宣布完成口服药物S
‑
217622的IIb期临床试验分析，并基于IIb期临床数据向日本厚生劳动省申请生产销售许可。其是一种具有重大且特殊意义的口服药。
[0003]而3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮则是用于制备Ensitrelvir（S
‑
217622）的重要中间体，3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮的产业化生产过程中产率和产品品质直接影响了Ensitrelvir（S
‑
217622）的生产进度以及产品品质稳定性。而现有的3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮制备收率较低。如现有技术WO2014200078及其同族专利中公开了以S
‑
乙基异硫脲氢溴酸盐、N,N
‑
二甲基甲酰胺、叔丁基异氰酸酯、1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、1,1'
‑
羰基二咪唑反应，并以浓盐酸沉降产物后重结晶得到产物。该制备工艺中目标产物的收率仅有50 %。存在产物收率极低的缺陷。

技术实现思路

[0004]为解决现有的3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮制备工艺所得目标产物收率低，仅约有50 %，且纯度较为有限等问题，本专利技术提供了一种3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮的制备方法。
[0005]本专利技术的主要目的在于：提供一种新的3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮的制备方法，提高目标产物3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮的收得率、提高原料利用率。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案。
[0007]一种3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮的制备方法，所述方法包括：S
‑
乙基异硫脲加入至有机溶剂中，缓慢滴加叔丁基异氰酸酯后一阶段保温反应，随后加入三乙胺并滴加三光气的有机溶液，缓慢滴加完成后进行二阶段保温反应得到原液，对原液进行后处理即得到目标产物3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮。
[0008]所述3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮的结构式如下所示：
对于本专利技术技术方案而言，具体的总反应式如下所示：实际过程是以S
‑
乙基异硫脲、叔丁基异氰酸酯和三光气进行反应，具体反应摩尔比为3:3:1， 相较于现有技术方案，本专利技术技术方案采用乙腈作为溶剂，抑制S
‑
乙基异硫脲分解为硫醇和 聚合氰胺，配合缓慢滴加叔丁基异氰酸酯进行一阶段保温反应，使得叔丁基异氰酸酯与S
‑
乙 基异硫脲充分反应。
[0009]而在一阶段保温反应完成后，加入三乙胺再缓慢滴加三光气进而二阶段保温完成成环反应，得到目标产物。
[0010]作为优选，所述S
‑
乙基异硫脲与叔丁基异氰酸酯的用量摩尔比为1:(1.15～1.25)；所述S
‑
乙基异硫脲的有机溶剂为乙腈。
[0011]本专利技术中通过控制叔丁基异氰酸酯略微过量，以确保反应能够充分进行，提高原料S
‑
乙基异硫脲的有效利用率。
[0012]作为优选，所述叔丁基异氰酸酯于45～75 min内滴加完成；所述一阶段保温反应于0～36 ℃条件下进行2～4 h。
[0013]滴加速率过快会导致产物得率和纯度下降，而滴加过慢则又存在反应效率低下的问题。
[0014]作为优选，所述三乙胺的加入量为2.0～2.6 倍S
‑
乙基异硫脲的摩尔量；所述三光气的加入量为0.35～1.0 倍S
‑
乙基异硫脲的摩尔量。
[0015]采用相对过量的三乙胺抑制副反应。而采用稍微过量的三光气也能够确保反应有效进行，保障反应充分、提高产物得率。并且三光气除了选择性强以外，还具备反应温和、安全低毒，低挥发且稳定性高等特点。
[0016]作为优选，所述三光气的有机溶液为三光气的乙腈溶液；所述三光气的有机溶液浓度为18～20 wt%。
[0017]采用乙腈作为三光气的有机溶剂，同样是为了抑制本专利技术技术方案中副反应的发生。
[0018]作为优选，
所述三光气的有机溶液于1.5～3 h内滴加完成，并进行0～36 ℃的二阶段保温反应4～6 h。
[0019]三光气缓慢添加以避免三光气与杂质反应，导致产物纯度下降。其滴加速率过快，虽然三光气选择性较强，但也容易发生副反应导本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括：S
‑
乙基异硫脲加入至有机溶剂中，缓慢滴加叔丁基异氰酸酯后一阶段保温反应，随后加入三乙胺并滴加三光气的有机溶液，缓慢滴加完成后进行二阶段保温反应得到原液，对原液进行后处理即得到目标产物3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮。2.根据权利要求1所述的一种3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮的制备方法，其特征在于，所述S
‑
乙基异硫脲与叔丁基异氰酸酯的用量摩尔比为1:(1.15～1.25)；所述S
‑
乙基异硫脲的有机溶剂为乙腈。3.根据权利要求1或3所述的一种3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮的制备方法，其特征在于，所述叔丁基异氰酸酯于45～75 min内滴加完成；所述一阶段保温反应于0～36 ℃条件下进行2～4 h。4.根据权利要求1所述的一种3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮的制备方法，其特征在于，所述三乙胺的加入量为2.0～2.6 倍S
‑
乙基异硫脲的摩尔量；所述三光气的加入量为0.35～1.0 倍S
‑
乙基异硫脲的摩尔量。5.根据权利要求1或4所述的一种3
‑
叔丁基
‑6‑
乙硫基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：马肖克，黄国祥，徐华新，
申请(专利权)人：杭州布朗生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：