新颖甲基喹唑啉酮衍生物制造技术

本发明专利技术提供了具有通式(I)的新颖化合物，或其药用盐。式(I)化合物可用作药物。合物可用作药物。

Novel methyl quinazolone derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖甲基喹唑啉酮衍生物
[0001]本专利技术提供了一种新颖化合物、其制备方法，包含其的药物组合物及其作为治疗活性物质的用途。本专利技术的化合物为BRAF抑制剂并具有反常阻断性质(paradox breaking property)。
[0002]本专利技术特别提供一种新颖的式(I)化合物
[0003][0004]或其药用盐。
[0005]丝氨酸
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苏氨酸激酶的迅速加速纤维肉瘤(Rapidly Accelerated Fibrosarcoma，RAF)类包含三个成员(ARAF、BRAF、RAF1)，其构成MAP激酶信号通路的第一节点。尽管经过MEK1及MEK2的磷酸化，在信号传导中三种RAF同种型明显冗余，但通常仅针对BRAF发现频繁的致癌激活突变。特别地，V600被谷氨酸或赖氨酸取代使该激酶高度激活，而导致MAPK通路的过度刺激，而与外部刺激无关(Cell.2015Jun 18；161(7):1681
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1696)。
[0006]突变型BRAF为一种可靶向的致癌驱动因子，迄今为止，三种BRAF抑制剂(威罗非尼(vemurafenib)、达拉非尼(dabrafenib)及康奈非尼(encorafenib))已进入市场，现已显示出对BRAFV600E阳性黑色素瘤的功效。然而，快速获得耐药性是几乎普遍被观察到的，且靶向治疗的治疗效益持续时间仍然有限。
[0007]此外，已开发的BRAF抑制剂在经BRAFV600E驱动的肿瘤中展现出抑制MAPK信号传导的不可预期的“反常”能力，而相同的抑制剂在BRAF野生型(WT)模型中表现出MAPK刺激活性(N Engl J Med 2012；366:271
‑
273；and British Journal of Cancer volume 111,pages 640
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645(2014))。
[0008]然后，针对RAF反常进行机理研究证实了致癌性BRAFV600E以其单体细胞质形式磷酸化MEK 1/2，而WT BRAF及RAF1激活需要复杂的事件步骤，包括细胞膜易位及经激活的RAS(KRAS、NRAS、HRAS)所促进的同源和/或异源二聚化作用(Nature Reviews Cancer volume 14,pages 455
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467(2014))。
[0009]如威罗非尼，达拉非尼或康奈非尼的抑制剂与WT BRAF或RAF1原聚体(protomer)的结合迅速诱导RAF同源和/或异源二聚化作用以及新形成的RAF二聚体的膜缔合。在二聚体构象中，一个RAF原聚体变构诱导的第二个的构象变化而导致激酶激活状态，且重要的是，形成不利于抑制剂结合的构象。结果，经药物治疗所诱导的二聚体通过被未结合的原聚体所操作的催化作用与通路的过度激活而促进MEK磷酸化。
[0010]RAF反常导致两个临床上相关的后果：1)BRAFi单一治疗后继发性肿瘤的生长加速(主要是角化性癌(keratochantoma)和鳞状细胞癌)(N Engl J Med 2012；366:271
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273)和2)在BRAFi单一治疗及BRAFi+MEKi组合治疗中获得耐药性都是通过遗传驱动事件(包括RAS突变、BRAF扩增、二聚体作用的BRAF剪接变体的表达)而呈现激活二聚体调控的RAF信号传
导(Nature Reviews Cancer volume 14,pages 455
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467(2014))。因此，需要能够阻断该反常的RAF抑制剂。
[0011]此外，目前批准的金典BRAF抑制剂威罗非尼(Mol.Pharmaceutics 2012,9,11,3236
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3245)、达拉非尼(J Pharmacol Ex Ther 2013,344(3)655
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664)及康奈非尼(Pharmacol Res.2018；129:414
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423)都具有很差的脑部渗透性。这是使用这些金典BRAF抑制剂治疗脑癌或脑部转移的主要限制。因此，需要具有改善的脑部渗透性的BRAF抑制剂。
[0012]本专利技术涉及令人惊讶的发现，即式(I)的BRAF抑制剂是更有效力及选择性的BRAF抑制剂，其显示出明显更少的MAPK信号通路反常激活，同时保持高效力。对照于引起RAF反常的化合物(并可称为反常诱导剂或RAF反常诱导剂)，此化合物因此可称为反常阻断剂或RAF反常阻断剂。该式(I)化合物除了是反常阻断剂之外，还具有非常强的脑部渗透特性，因此提供急需的替代疗法来治疗脑癌。
附图说明
[0013]图1公开了在BRAF突变型细胞系A375中通过实例1所诱导的P
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ERK抑制曲线。
[0014]图2公开了在BRAF突变型细胞系A375中通过实例2所诱导的P
‑
ERK抑制曲线。
[0015]图3公开了在BRAF突变型细胞系A375中，通过参考化合物AR
‑
25所诱导的P
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ERK抑制曲线。
[0016]图4公开了在WT BRAF细胞系HCT
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116中，通过实例1所诱导的P
‑
ERK激活曲线。为了进行比较，也显示以对照化合物达拉非尼(反常诱导剂)及PLX
‑
8394(反常阻断剂)处理所产生的数据。
[0017]图5公开了在WT BRAF细胞系HCT
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116中，通过实例2所诱导的P
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ERK激活曲线。为了进行比较，也显示以对照化合物达拉非尼(反常诱导剂)及PLX
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8394(反常阻断剂)处理所产生的数据。
[0018]图6公开了在WT BRAF细胞系HCT
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116中，经参考化合物AR
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25所诱导的P
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ERK激活曲线。为了进行比较，也显示以对照化合物达拉非尼(反常诱导剂)及PLX
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8394(反常阻断剂)处理所产生的数据。
[0019]图7描绘由第一代BRAF抑制剂所诱导的MAP激酶通路的反常激活。BRAF是MAP激酶信号通路第一节点的一部分，而突变型BRAF是致癌驱动因子(左)。在BRAF V600E/K突变的肿瘤中，BRAF信号作为单体，这种情况是蛋白质被第一代BRAF抑制剂抑制(中)。第一代BRAF抑制剂促进BRAF WT同源和/或异源二聚化作用(上，右)。在这种情况下，未被BRAF抑制剂占据的原聚体获得了不利于抑制剂结合的构象(中，右)。在这种情况下，以第一代BRAF抑制剂治疗的结果是在BRAF WT细胞中反常地增加的MAPK激活和随之而来的肿瘤生长(底部，右)。
[0020]图8公开了化合物实例1从每天1mg/kg开始的引发剂量依赖性抗肿瘤活性，证明有效的脑部通透性介导的功效。
[0021]WO2012/118492公开了参考化合物A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或其药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式(Ia)化合物4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式(Ib)化合物5.一种用于制备根据权利要求1至4中任一项所述的化合物的方法，其包括式(B1)化合物与式(B2)化合物
在碱存在下的反应。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其根据权利要求5所述的方法生产。7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：