苯并硫杂氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的1,5

Benzothiazaazacycloheptene compounds and their use as bile acid regulators

The invention relates to 1,5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并硫杂氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请主张2019年12月4日提交的印度申请第201911049985号的优先权，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。


[0003]本专利技术涉及式(I)的1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯衍生物。这些化合物为具有顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)和/或肝脏胆汁酸转运蛋白(LBAT)抑制活性的胆汁酸调节剂。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在治疗心血管疾病、脂肪酸代谢及葡萄糖利用障碍、胃肠道疾病及肝病中的用途。

技术介绍

[0004]胆汁酸为生理清洁剂，其在肠道吸收及脂质、营养物及维生素的运输中起重要作用。其亦为信号传导分子，活化核受体及调节脂质、葡萄糖及能量代谢的细胞信号传导路径。胆汁酸为类固醇酸，其由肝脏中的胆固醇合成且以混合微胶粒形式储存于胆囊中。在消化期间，十二指肠触发引起胆囊收缩的激素的释放，从而在小肠中释放胆汁酸，其使得能够在小肠中吸收脂溶性维生素及胆固醇。当其到达回肠时，胆汁酸自肠道再吸收且分泌至门静脉血液中，经由门静脉循环返回肝脏。因此，超过90％的胆汁酸再循环且返回肝脏。这些胆汁酸随后转运穿过肝细胞的窦状隙膜且穿过小管膜再分泌至胆汁中。在此首过(first pass)中，75
‑
90％的胆汁酸由肝细胞吸收，完成一轮肠肝循环。逃脱肝脏清除的胆汁酸部分进入全身循环，其中游离胆汁酸由肾小球过滤，在近端小管中有效回收且输出回全身循环。有趣的是，大多数穿过小管膜分泌至胆汁中的胆汁酸来源于再循环池，而少于10％来自新的重新肝脏合成。在回肠中未被再吸收的小部分胆汁酸到达结肠。在肠腔内，初级胆汁酸在肠道细菌的作用下转化成次级胆汁酸，主要经由类固醇核的单或双脱羟基反应。逃脱肠道吸收的胆汁酸此后排泄至粪便中。
[0005]总体而言，有效的转运系统有助于维持恒定的胆汁酸池，确保肠道中足够高水平的缀合胆汁酸，以促进脂质吸收以及减少小肠细菌负荷。该系统亦经由消除潜在的细胞毒性清洁剂而使粪便及尿胆汁酸损失降至最低且保护肠道及肝胆区室(如由Kosters及Karpen(Xenobiotica 2008,第38卷,第1043
‑
1071页)；Chiang(J.Lipid Res.2009,第50卷,第1955
‑
1966页)；及Dawson(Handb.Exp.Pharmacol.2011,第201卷,第169
‑
203页)所综述)。
[0006]已发现胆汁酸池大小的调节经由肝脏将胆固醇转化为胆汁酸而在胆固醇稳态中起关键作用，其代表自身体消除胆固醇的主要途径。肝脏在自身体移除内源性及外源性化合物中起至关重要的作用。正常的肝胆分泌及肠肝循环为自身体消除内源性化合物诸如胆固醇及胆红素及其代谢物所必需的，从而维持脂质及胆汁酸稳态。(Kosters及Karpen,Xenobiotica 2008,第38卷,第1043
‑
1071页)。
[0007]回肠中胆汁酸的再吸收可经由顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)抑制剂化合物来抑制。已报导抑制胆汁酸再吸收用于治疗数种疾病，包括血脂异常、糖尿病、肥胖症、便
秘、胆汁淤积性肝病、非酒精性脂肪性肝炎及其他肝病。在过去数十年中已公开多种ASBT抑制剂化合物，参见例如WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/03818、WO 98/07449、WO 98/40375、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/66533、WO 01/68096、WO 02/32428、WO 02/50051、WO 03/020710、WO 03/022286、WO 03/022825、WO 03/022830、WO 03/061663、WO 03/091232、WO 03/106482、WO 2004/006899、WO 2004/076430、WO 2007/009655、WO 2007/009656、WO 2011/137135、WO 2019/234077、WO 2020/161216、WO 2020/161217、DE 19825804、EP 864582、EP 489423、EP 549967、EP 573848、EP 624593、EP 624594、EP 624595、EP 624596、EP 0864582、EP 1173205、EP 1535913及EP 3210977。
[0008]尽管先前已报导许多ASBT抑制剂化合物，但仍需要额外的胆汁酸调节化合物，其在效力、选择性及生物利用度方面具有优化特征。
具体实施方式
[0009]已发现某些1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯衍生物为顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)和/或肝脏胆汁酸转运蛋白(LBAT)的有效抑制剂，且可用于治疗需要抑制胆汁酸循环的疾病。
[0010]在第一方面中，本专利技术涉及一种式(I)化合物
[0011][0012]其中
[0013]R1及R2各自独立地为C1‑4烷基；
[0014]R3独立地选自：氢、卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、N
‑
(C1‑4烷基)氨基、N,N
‑
二(C1‑4烷基)氨基及N
‑
(芳基
‑
C1‑4烷基)氨基；
[0015]n为整数1、2或3；
[0016]R4选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基氧基、C1‑4烷硫基、C3‑6环烷基硫基、氨基、N
‑
(C1‑4烷基)氨基及N,N
‑
二(C1‑4烷基)氨基；
[0017]或其药学上可接受的盐，
[0018]条件是，该化合物并非来自选自以下的化合物：
[0019]2‑
((3,3
‑
二丙基
‑7‑
(甲硫基)
‑5‑
苯基
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；
[0020]2‑
((3,3
‑
二丁基
‑7‑
(甲硫基)
‑5‑
苯基
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物其中R1及R2各自独立地为C1‑4烷基；R3独立地选自：氢、卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、N
‑
(C1‑4烷基)氨基、N,N
‑
二(C1‑4烷基)氨基及N
‑
(芳基
‑
C1‑4烷基)氨基；n为整数1、2或3；R4选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基氧基、C1‑4烷硫基、C3‑6环烷基硫基、氨基、N
‑
(C1‑4烷基)氨基及N,N
‑
二(C1‑4烷基)氨基；或其药学上可接受的盐，条件是，该化合物不是选自以下的化合物：2
‑
((3,3
‑
二丙基
‑7‑
(甲硫基)
‑5‑
苯基
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；2
‑
((3,3
‑
二丁基
‑7‑
(甲硫基)
‑5‑
苯基
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；2
‑
((3,3
‑
二丁基
‑5‑
(4
‑
氯苯基)
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；2
‑
((3
‑
丁基
‑3‑
乙基
‑7‑
(甲硫基)
‑5‑
苯基
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；2
‑
((3
‑
丁基
‑3‑
乙基
‑5‑
苯基
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；2
‑
((3
‑
丁基
‑3‑
乙基
‑7‑
甲氧基
‑5‑
苯基
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；2
‑
((3
‑
丁基
‑3‑
乙基
‑7‑
异丙氧基
‑5‑
苯基
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；2
‑
((3,3
‑
二丁基
‑7‑
甲氧基
‑5‑
苯基
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；2
‑
((7
‑
溴
‑
3,3
‑
二丁基
‑5‑
苯基
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；及2
‑
((7
‑
溴
‑3‑
丁基
‑3‑
乙基
‑5‑
苯基
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸。2.如权利要求1的化合物，其中R1为正丁基。3.如权利要求1或2的化合物，其中R2为正丁基。
4.如权利要求1或2的化合物，其中R2为乙基。5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R3独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基及C1‑4卤代烷氧基。6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3独立地选自：氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基。7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4选自：卤素、羟基、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、氨基、N
‑
(C1‑4烷基)氨基及N,N
‑
二(C1‑4烷基)氨基。8.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中R4选自：氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、甲基氨基及二甲基氨基。9.如权利要求1的化合物，其选自：2
‑
((3,3
‑
二丁基
‑7‑
(二甲基氨基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；2
‑
((3,3
‑
二丁基
‑5‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；2
‑
((5
‑
(4
‑
溴苯基)
‑
3,3
‑
二丁基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；2
‑
((3,3
‑
二丁基
‑5‑
(4
‑
羟基苯基)
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；2
‑
((3,3
‑
二丁基
‑5‑
(4
‑
氰基苯基)
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；2
‑
((3,3
‑
二丁基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；2
‑
((3
‑
丁基
‑7‑
(二甲基氨基)
‑3‑
乙基
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；(S)
‑2‑
((3
‑
丁基
‑7‑
(二甲基氨基)
‑3‑
乙基
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)乙酸；(R)
‑2‑
((3
‑
丁基
‑7‑
(二甲基氨基)
‑3‑
乙基
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5

【专利技术属性】
技术研发人员：PG吉尔伯格，I斯塔克，SS库尔卡尼，
申请(专利权)人：阿尔比里奥公司，
类型：发明
国别省市：