对眶额皮质的丘脑输入驱动由GABA和未定带介导的全脑频率依赖性抑制制造技术

本文提供用于调节大脑中神经元活动的时间模式的方法和系统。本公开的方法可以包括使用光遗传学来刺激大脑中的丘脑皮质投射、丘脑中继神经元、皮质投射神经元、丘脑中央下核中的细胞体和VLO中的细胞体中的一种或多于一种，结合大脑不同区域的fMRI以直接可视化VLO的传入和传出连接的全局影响，并通过以不同频率驱动其输入和输出来表征VLO回路中不同的活动时间模式如何影响大脑动力学。动时间模式如何影响大脑动力学。动时间模式如何影响大脑动力学。

Thalamic input to orbitofrontal cortex drives whole brain frequency dependent inhibition mediated by GABA and indefinite zone

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对眶额皮质的丘脑输入驱动由GABA和未定带介导的全脑频率依赖性抑制
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求于申请2019年9月25日提交的美国临时专利申请序列号62/905557的申请日的优先权；该申请的公开内容通过引用并入本文。
[0003]关于联邦资助研究的声明
[0004]本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的合同AG047666、MH114227、NS087159和NS091461下在政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定的权利。
[0005]引言
[0006]眶额皮质(OFC)与多种认知和情绪功能相关。腹外侧眶额皮质(VLO)是OFC内的五个部分之一，突出地支持这些功能中的许多功能。对VLO的丘脑输入在调节伤害性刺激期间的感知疼痛水平方面起着关键作用，并通过发出预测性线索和预期结果来支持目标导向行为。VLO与空间导航和注意力、抑郁、记忆形成和风险评估相关。皮质传入还允许VLO整合与不同过程相关的信息。这些联系以及广泛的传出投射表明，VLO可能充当全局枢纽，调节大脑回路中的活动。尽管有证据表明VLO在大脑功能中具有全局作用，但尚未直接研究其实现这种影响的回路机制。
[0007]为了更好地理解VLO如何支持不同的行为过程，需要能够控制个体的回路要素同时可视化全脑响应的技术方法。
[0008]概述
[0009]本文提供用于调节大脑中神经元活动的时间模式的方法和系统。本公开的方法可以包括使用光遗传学来刺激大脑中的丘脑皮质投射、丘脑中继神经元、皮质投射神经元、丘脑中央下核中的细胞体和腹外侧眶额皮质(VLO)中的细胞体中的一种或多于一种，结合大脑不同区域的功能性磁共振成像(fMRI)，直接可视化VLO的传入和传出连接的全局影响，并通过以不同频率驱动其输入和输出来表征VLO回路中不同时间模式的活动如何影响大脑动力学。
[0010]附图简要说明
[0011]图1A
‑
1G显示光遗传学fMRI揭示VLO中在10Hz和40Hz的对丘脑皮质刺激的强烈但不同的反应。图1A.病毒注射和丘脑皮质刺激的实验设计。图1B.在光遗传学fMRI(ofMRI)实验中获得的23个冠状切片的示意图。图1C.区块设计刺激范式的设计矩阵。(图1D
‑
1E)在10Hz(图1D)和40Hz(图1E)的下丘脑皮质刺激期间的组级激活图(N＝11只动物；p<0.05，FWE校正)。在这些和所有其他激活图中，白色三角形表示刺激的部位；暖色表示正t分数；冷色表示负t分数；图像编号对应于平板图1B中所示的切片。图1F
‑
1G，来自同侧(图1F)和对侧(图1G)皮质的分段区域的单周期fMRI时间序列。水平蓝线表示刺激期。误差线代表动物(N＝11)中的均值
±
均值标准误差。也参见图8
‑
12。
[0012]图2A
‑
2C显示，频率扫描实验揭示低刺激频率和高刺激频率之间的诱发活动模式的转变。图2A.VLO中在频率为5至40Hz下的丘脑皮质刺激期间的组级激活图(N＝7只动物；p<0.005，未校正)。图2B.同侧半球中显著调节的脑容量的量化。值表示每个ROI中在组级激
活图中显著调节的体素(voxel)分数。图2C.平均单周期时间序列说明，感觉、运动和扣带皮层中从负响应到正响应的频率依赖性转变。水平蓝线表示刺激期。
[0013]图3A
‑
3D显示在刺激VLO或丘脑中的细胞体期间不诱发广泛的阴性fMRI信号。图3A
‑
3B.以10Hz(图3A)和40Hz(图3B)刺激VLO中的细胞体期间的组级激活图(N＝5只动物；p<0.05，FWE校正)。图3C
‑
3D.以10Hz(图3C)和40Hz(图3D)刺激丘脑中央下核中的细胞体期间诱发的反应的组级激活图(N＝5只动物；p<0.05，FWE校正)。
[0014]图4A
‑
4O显示电生理学证实频率依赖性fMRI信号。图4A.VLO中刺激位点的单一单元记录示意图。图4B.10Hz和40Hz刺激在刺激位点驱动强烈的阳性fMRI信号。图4C.在10Hz和40Hz刺激期间激发的VLO中一个代表单元的环事件时间直方图(peri
‑
event time histograms)(分别为p＝1.2x10
‑7和7.6x10
‑
10
)。误差线代表试验中的平均值
±
均值标准误差。图4D.记录单位之间发放频率的显著变化的量化。INC：增加，DEC：减少，N/C：无变化。图4E.刺激诱发的VLO发放频率变化的直方图(n.s.不显著；p＝0.38)。图4F.对侧VLO(cVLO)中的单一单元记录示意图。图4G.10Hz刺激在cVLO中驱动强大的阴性fMRI信号，该信号在40Hz刺激期间大部分消失。图4H.来自cVLO中代表性单位的环事件时间直方图。发放频率在10Hz刺激期间降低(p＝4.6x10
‑
13
)，但在40Hz刺激期间没有变化(p＝0.42)。图4I.cVLO中记录单位的发放频率显著变化的量化。图4J.刺激诱发的cVLO发放频率变化的直方图(p＝4.5x10
‑
17
)。(K)同侧运动皮层(iMtr)中的单一单元记录示意图。图4L.10Hz丘脑皮质刺激在iMtr中驱动阴性fMRI反应，而40Hz刺激驱动阳性fMRI反应。图4M.来自iMtr中代表性单位的环事件时间直方图，其在10Hz刺激期间被抑制(p＝3.4x10
‑4)，但在40Hz刺激期间被激发(p＝2.6x10
‑6)。图4N.iMtr中记录的单元的发放频率显著变化的量化。图4O.刺激诱发的iMtr发放频率变化的直方图(p＝3.9x10
‑
29
)。也参见图12A
‑
12D。
[0015]图5A
‑
5G显示由低频丘脑皮质刺激驱动的远程皮层抑制是由GABA介导的。图5A.10Hz丘脑皮质刺激期间cVLO中的单一单元记录和输注示意图。图5B.用于输送盐水和BMI的插管电极的显微照片。图5C.对盐水或BMI团注前后刺激期间发放频率的显著变化进行量化。图5D.单次盐水或BMI团注前后刺激诱发的发放频率变化的直方图(分别为p＝0.07和1.9x10
‑
16
)。图5E.BMI输注后基线发放频率变化的量化。误差线代表对每个单元进行试验中的均值
±
均值标准误差，并根据单元的基线发放频率是否显著增加或减少进行颜色编码。粗黑线表示单元间的均值
±
均值标准误差。图5F.在每次团注前后的20次试验期间，在所有记录单元上取平均值的刺激诱发变化的时间线。阴影区域代表一个标准偏差。值反映相对于前20秒的预刺激期本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于调节个体大脑中神经元活动的时间模式的方法，所述方法包括：i)用来自光学光源的光脉冲刺激大脑中的丘脑皮质投射、丘脑中继神经元、皮质投射神经元、丘脑中央下核中的细胞体和腹外侧眶额皮质(VLO)中的细胞体中的一种或多于一种，其中个体的VLO和丘脑中的一种或多于一种的神经元细胞体表达光激活多肽；和ii)测量全脑的功能性磁共振成像(fMRI)信号，其中测量发生在刺激期间，其中阳性的测量的fMRI信号与刺激后神经元活动的增加相关，其中阴性的测量的fMRI信号与刺激后神经元活动的减少相关。2.根据权利要求1所述的方法，其中全脑包括大脑的同侧区和对侧区。3.根据权利要求2所述的方法，其中同侧区包括大脑的左半球，包括内侧前额叶皮层、外侧前额叶皮层、运动皮层、扣带皮层、感觉皮层、岛叶皮层、纹状体和丘脑。4.根据权利要求2所述的方法，其中对侧区包括大脑的右半球，包括内侧前额叶皮层、外侧前额叶皮层、运动皮层、扣带皮层、感觉皮层、岛叶皮层、纹状体和丘脑。5.根据权利要求1所述的方法，其中光脉冲的频率是5Hz至40Hz。6.根据权利要求5所述的方法，其中光脉冲的频率是10Hz。7.根据权利要求5所述的方法，其中光脉冲的频率是40Hz。8.根据权利要求1所述的方法，其中用频率为10Hz或高于10Hz的光脉冲刺激丘脑皮质投射导致大脑的同侧区的感觉、运动和扣带皮层中的阴性的fMRI信号。9.根据权利要求1所述的方法，其中用频率为5Hz或高于5Hz的光脉冲刺激丘脑皮质投射导致大脑的同侧区的感觉、运动和扣带皮层中的阴性fMRI信号。10.根据权利要求1所述的方法，其中用频率为40Hz或高于40Hz的光脉冲刺激丘脑皮质投射导致阳性的测量的fMRI信号。11.根据权利要求1所述的方法，其中用频率为5Hz或高于5Hz的光脉冲刺激丘脑皮质投射导致大脑的对侧区中的阴性的测量的fMRI信号。12.根据权利要求1所述的方法，其中用频率为10Hz或高于10Hz的光脉冲刺激丘脑皮质投射导致大脑的对侧区中的阴性的测量的fMRI信号。13.根据权利要求1所述的方法，其中用频率为5Hz至40Hz的光脉冲刺激VLO中的细胞体导致大脑的同侧区的阳性的测量的fMRI信号。14.根据权利要求1所述的方法，其中光激活多肽在丘脑中央下核的神经元中表达。15.根据权利要求1所述的方法，其中光激活多肽在大脑的VLO的I层和III层神经元中表达。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括在个体的VLO中可逆地插入光学光源。17.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括刺激大脑的VLO。18.根据权利要求17所述的方法，其中刺激大脑的VLO导致在大脑的VLO处的阳性的测量的fMRI信号。19.根据权利要求1所述的方法，其中以频率为5Hz至20Hz的光脉冲刺激丘脑皮质投射导致在大脑的包括前额叶皮层的对侧区中的阴性的测量的fMRI信号。20.根据权利要求1所述的方法，其中以40Hz或高于40Hz频率的光脉冲刺激细胞体增加大脑的同侧丘脑的神经元活动。
21.根据权利要求1所述的方法，其中以频率为20Hz至40Hz的光脉冲刺激丘脑皮质投射激活大脑的同侧丘脑的神经元活动。22.根据权利要求1所述的方法，其中刺激丘脑中央下核的细胞体导致大脑的同侧丘脑中的阳性的测量的fMRI信号。23.根据权利要求1所述的方法，其中以5Hz或高于5Hz频率的光脉冲刺激丘脑皮质投射抑制大脑的同侧丘脑的神经元活动。24.根据权利要求1所述的方法，其中测量fMRI信号包括测量脑血容量(CBV)。25.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括施用第二光激活多肽。26.根据权利要求25所述的方法，其中将第二光激活多肽施用于所述大脑的未定带(ZI)区域。27.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括进行电生理记录以检测与测量的fMRI信号相关的一个或多于一个脑区中的神经元的发放频率。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述一个或多于一个脑区包括大脑的同侧VLO。29.根据权利要求28所述的方法，其中阳性的测量的fMRI信号与同侧VLO中的神经元的发放频率增加相关。30.根据权利要求27所述的方法，其中所述一个或多于一个脑区包括对侧VLO。31.根据权利要求30所述的方法，其中阴性的测量的fMRI信号与对侧VLO中的神经元的发放频率降低相关。32.根据权利要求31所述的方法，其中以10Hz或高于10Hz频率的光脉冲刺激导致对侧VLO中的神经元的发放频率降低。33.根据权利要求27所述的方法，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李仁亨，安德鲁，
申请(专利权)人：小利兰，
类型：发明
国别省市：