用铁转运蛋白抑制剂(VIT-2763)治疗镰状细胞病的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及下式所述的化合物和其药学上可接受的盐，其用于治疗镰状细胞病并用于预防和治疗血管炎症和血管闭塞。和治疗血管炎症和血管闭塞。和治疗血管炎症和血管闭塞。和治疗血管炎症和血管闭塞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用铁转运蛋白抑制剂(VIT
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2763)治疗镰状细胞病的方法和组合物

技术介绍

[0001]镰状细胞病(SCD)是一种血红蛋白合成的遗传性疾病，其特征在于具有终生严重溶血性贫血、复发性疼痛性危象、慢性器官系统损伤和预期寿命显著降低的现象。SCD由血红蛋白(Hb)β基因中的突变产生，该突变会引起β珠蛋白中的氨基酸置换并产生镰状血红蛋白(HbS)等位基因βS。在SCD小鼠模型(Townes小鼠)中，鼠Hb基因已被删除并被人镰状Hb基因替代。HbS纯合型小鼠仅表达人镰状Hb并在人类发病过程中非常类似于SCD，其含有坚韧的镰状红细胞(sRBC)并具有溶血性贫血、铁超负荷、脾红髓扩增、炎症、血细胞与内皮脉管系统增加粘附的现象，造成血管闭塞(VO)和器官损伤。脱氧HbS的聚合会缩短镰状红细胞的寿命并促进血管内溶血和血管外溶血。血管内溶血会使无细胞Hb从红细胞(RBC)中释放出来。胞外Hb易于从亚铁(Fe
2+
)Hb氧化为三价铁(Fe
3+
)Hb(metHb)，血红素容易从其中解离到脉管系统中而造成氧化应激、炎症、VO、局部缺血和组织损伤(Umbreit J，Am.J Hematol，2007)。
[0002]用于治疗与之相关的SCD症状的常规(已批准)药物是羟基脲(Droxia、Hydrea、Siklos)、L
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谷氨酰胺口服粉剂(Endari)、立赞利珠单抗(Crizanlizumab(Adakveo))和沃塞洛托(Voxelotor(Oxbryta))。
[0003]羟基脲的每日施用降低了疼痛性危象的频率并且可能会减少输血和住院的需要。它可能会增加感染风险。
[0004]L
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谷氨酰胺口服粉剂(Endari)有助于降低疼痛性危象的频率。
[0005]立赞利珠单抗(Adakveo)是一种静脉内施用的药物，其有助于降低疼痛性危象的频率。副作用可包括恶心、关节痛、背痛和发烧。
[0006]沃塞洛托(Oxbryta)是一种口服施用的药物，其可改善镰状细胞病患者的贫血现象。副作用可包括头痛、恶心、腹泻、疲劳、皮疹和发烧。
[0007]此外，对SCD患者定期施用疼痛缓解药物，这虽然有助于缓解镰状细胞疼痛性危象期间的疼痛却不能治疗疼痛根源。
[0008]专利技术目的
[0009]本专利技术的目的是提供一种用于治疗镰状细胞病(SCD)的改进的新型药物或疗法。特别地，新型药物或SCD疗法应该将与SCD相关的并且如本文进一步定义的标志物、病症或事件中的一种或多种改善、缓解或改变至正常化水平。本专利技术的另一个目的是提供一种与常规羟基脲治疗相比安全性提高的SCD药物或疗法。本专利技术的另一个目的是提供一种SCD药物或疗法，与常规沃塞洛托治疗相比其安全性至少相当或甚至有所提高。本专利技术旨在提供一种改进后SCD疗法，该疗法的一个或多个方面将在本文如下内容中得到更详细的讨论。
[0010]
技术实现思路
和具体实施方式
[0011]本文描述了用于治疗镰状细胞病(SCD)的方法，该方法包括施用下式所示的化合物(化合物127)
[0012][0013]或其药学上可接受的盐。其中，合适的盐为：苯甲酸盐、盐酸盐(HCl盐)、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在各种实施方案中，化合物与盐的比例为1:1、2:1、1:2或1:3。如本文所用，除非指明特定比率，否则化合物的盐是指化合物与盐的任何比率。
[0014]化合物127和用于合成化合物127的方法描述于WO2017/068089和WO2017068090A1中，其通过引用方式并入本文。化合物127的特定盐以及化合物127的各种多晶型物描述于WO2018/192973中，其通过引用方式并入本文。其中公开的特定盐在治疗镰状细胞病中的潜在用途通常在各种其他适应症的列表中提及。实施例13描述了用H2SO4和化合物127的HCl单盐进行的单剂量静脉内和口服药物动力学研究。
[0015]Vania Manolova的“First
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in
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class oral Ferroportin Inhibitor:Mode of Action and Efficacy in a mouse model of Beta
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Thalassemia Intermedia”(EHA摘要，2019年06月14日)公开了化合物127在治疗中间型地中海贫血中的用途，但对其任何特定盐形式仍未提及。此外，该公开内容中也没有提及其在镰状细胞病治疗中的潜在功效。
[0016]J.H.Baek等人的“Ferroportin inhibition attenuates plasma iron,oxidant stress,and renal injury following red blood cell transfusion in guinea pigs”(TRANSFUSION，第00期，第1
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11页，2020年)报道称，通过在豚鼠模型中急性红细胞输注后立即静脉内施用Vifor(国际)公司提供的小分子膜铁转运蛋白抑制剂VIT
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2653降低了血浆铁含量和NTBI水平并缓解了氧化应激和细胞损伤。
[0017]膜铁转运蛋白
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铁调素轴调节了血液铁水平。化合物127与铁调素竞争膜铁转运蛋白结合和内化。化合物127通过抑制膜铁转运蛋白来阻断铁转运至血液。
[0018]在本专利技术新型用途的上下文中，术语“治疗”包括改善与SCD相关的至少一种症状或病理状况。在本专利技术的上下文中，术语“治疗”还包括防御。根据本专利技术化合物127的治疗特别地改善、缓解或改变了下列标志物、病症或事件中的一种或多种，例如将其调整为正常水平。
[0019]本专利技术的治疗效果
[0020]本专利技术的一个具体方面涉及如本文任何地方所述的化合物127，其用于治疗、预防或缓解上文或下文中所述的或尤其是实施例中所述标志物、病症或事件中的一种或多种。
[0021]在一些情况下，用化合物127治疗患有镰状细胞病(SCD)的受试者会减少发生溶血(例如，通过无细胞血红蛋白(Hb)的减少、无细胞血红素的减少、总血浆胆红素和间接血浆胆红素的减少或血清LDH(乳酸脱氢酶)的减少来评估)。
[0022]在一些情况下，用化合物127治疗患有SCD的受试者会改善总血清铁水平、血清铁蛋白水平、血清转铁蛋白水平和经计算的TSAT(转铁蛋白饱和度)中的一种或多种。
[0023]在一些情况下，用化合物127治疗患有SCD的受试者会缓解网织红细胞增多症并提高网织红细胞计数和/或网织红细胞百分比。
[0024]在一些情况下，用化合物127治疗患有SCD的受试者会降低总Hb、RBC计数、血细胞比容、平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白(MCH)和红细胞血红蛋白浓度均值(CHC本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种根据下式所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗镰状细胞病，2.一种根据下式所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于预防和治疗血管炎症和血管闭塞(VO)，3.根据权利要求2所述的用于所述用途的化合物，其中所述预防和治疗血管炎症和血管闭塞包括防止肝脏和肺部炎症、减少VO组织损伤、防止肺部VO和ACS。4.根据权利要求2和3所述的用于所述用途的化合物，所述化合物用于患有镰状细胞病的患者。5.根据权利要求1、2、3或4所述的用于所述用途的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自：苯甲酸盐、盐酸盐(HCl盐)、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。6.根据权利要求1、4或5所述的用于所述用途的化合物，其中所述镰状细胞病选自HbSS；HbSC；HbSβ0地中海贫血；HbSβ+地中海贫血、HbSD、HbSE和HbSO。7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述化合物为HCl盐。8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于所述用途的化合物，所述化合物为具有下式的3HCl盐9.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：瓦尼亚，
申请(专利权)人：威佛国际股份公司，
类型：发明
国别省市：