一种载药量高的阿比特龙药物组合物及其制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了一种载药量高的阿比特龙药物组合物及其制备方法及用途，包括如下重量份组分：活性成分1～80份、脂肪酸1～50份、油脂5～75份、表面活性剂10～70份和助表面活性剂1～50份；所述活性成分为醋酸阿比特龙酯和/或阿比特龙，优选醋酸阿比特龙酯。本发明专利技术制剂通过将醋酸阿比特龙酯与脂肪酸复配，增大了醋酸阿比特龙酯的载药量、提高了醋酸阿比特龙药物制剂的生物利用度、可降低餐前餐后血药浓度差异，服用方便。同时，本发明专利技术醋酸阿比特龙药物制剂组分少，稳定性好，制备工艺简单，可实现大规模化工业生产，方便生产运输。方便生产运输。方便生产运输。

【技术实现步骤摘要】
一种载药量高的阿比特龙药物组合物及其制备方法及用途


[0001]本专利技术属于药物制剂
，特别是涉及一种阿比特龙药物组合物及其制备方法及用途。

技术介绍

[0002]醋酸阿比特龙酯是是强生公司开发的甾体孕酮的衍生物，是阿比特龙的前药，在体内可迅速水解脱乙酰化为阿比特龙。阿比特龙则可抑制17α
‑
羟化酶/C17,20
‑
裂合酶(CYP17)，该在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达，是雄激素生物合成所必需的。该药物分子在多国已被批准用于转移性去势抵抗的前列腺癌(CRPC)，醋酸阿比特龙也被纳入世界卫生组织《基本药物清单》。
[0003]醋酸阿比特龙酯的化学名为(3β)
‑
17
‑
(3
‑
吡啶基)雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑3‑
基乙酸酯，分子式为C
26
H
33
NO2,且分子量为391.55，结构式如下：
[0004][0005]它是一种白色至灰白色、不吸湿的结晶性粉末，是一种亲脂性化合物，其辛醇
‑
水分配系数(logP)为5.12，芳族氮的pKa为5.19，几乎不溶于水。BCS分类为IV类化合物，低溶低渗。
[0006]Zytiga是醋酸阿比特龙酯的原研药，为片剂，规格250mg，日剂量1000mg，一日四片，其中非活性成分有一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚维酮、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠。
[0007]根据Zytiga原研药披露的信息，在一项人体质量平衡研究中口服
14
C
‑
醋酸阿比特龙后，约88％的放射性剂量在粪便中发现(其中醋酸阿比特龙酯占55％，阿比特龙占22％)，约5％在尿液中发现。因此Zytiga的生物利用度非常低，单次给药1000mg，仅有小于10％的药物被吸收。极低的生物利用度会导致原料药的浪费及患者用药成本的增加。
[0008]此外，根据原研处方信息规定，Zytiga必须在空腹时服用，并且在服用前至少两小时且在服用后一小时不应该吃食物。这是因为原研披露在每天1000毫克的剂量下，mCRPC患者的C
max
稳态平均值为226
±
178ng/mL，AUC稳态平均值为1173
±
690ng.hr/mL，而Zytiga说明书强调醋酸阿比特龙与食物一起给与时，阿比特龙的全身暴露量增加。具体的表现为，在醋酸阿比特龙与低脂膳食(7％脂肪、300卡路里)一起给予时阿比特龙Cmax和AUC 0
‑
∞的分别增加约7倍和5倍；在与高脂膳食(57％脂肪、825卡路里)一起给予时阿比特龙Cmax和AUC 0
‑
∞的分别增加约17倍和10倍。Zytiga的药物动力学特点导致的这种服药方式，为患者的生活带来了极大的不便，同时也会因误高脂食物服药后较高的暴露量带来一定的安全性的风险。
[0009]另外，Zytiga，规格250mg，由于生物利用度低，日剂量需高达1000mg，一日四片,每片的片重高达736mg，为病人带来口服带来困难。特别是前列腺癌的主要发病人群为老年男性，老年群体往往具有吞咽困难的特点，因此，Zytiga还存在口服顺应差的临床问题。
[0010]2018年印度Sun Pharmaceutical公司为解决原研Zytiga存在的上述问题，开发并上市了醋酸阿比特龙的改良制剂YONZA。YONZA采用微粉化技术，提高了药物的溶出速度，将原研制剂Zytiga的生物利用度提高一倍，日剂量口服500mg，相当于原研1000mg，根据原研制剂的生物利用度推断，YONZA的生物利用度仍然很低。虽减小了食物带来的吸收差异，但仍存在存在较大偏差。同时其规格为125mg，一日一次，一次4片，对于吞咽困难的病人，仍存在一定的口服顺应性的问题。因此，YONZA的出现并未确实地解决原研Zytiga存在的问题。
[0011]专利文献CN107278152A采用了聚乙烯基己内酰胺
‑
聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙二醇接枝共聚物、脱氧胆酸钠通过微流体流量仪形成复合物，再用喷雾干燥或冷冻干燥形成固体。该复合物可降低食物作用并且放弃空腹服药的要求。在体内实验中，在比格犬中的一个实施例生物利用度相比于原研提高了11倍，在成年男性中提高了4倍。但该技术存在制备工艺复杂，能耗高的问题，且该技术会用到大量的有机溶剂四氢呋喃，存在环保和生产安全性问题。
[0012]专利文献CN110538150A涉及一种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用，辅料包括：至少一种油相，至少一种乳化剂和至少一种助乳化剂。在比格犬的体内试验中，实施例1表现出生物利用度相比于原研提高了10倍，同时克服了食物效应。但该技术也存在两个问题：(1)专利的配方中含有乙醇，因乙醇在配方中有着增加API溶解度和减小乳粒粒径的重要作用，且乙醇非常容易挥发，会给产品的稳定性及疗效带来影响。(2)该技术中载药量仍然有限，载药量在20
‑
100mg/mL，若从CN10728152A的比格犬中提高11倍，人体中提高4倍的例子来折算，该药可能在人体身上生物利用度提高3.5倍，那么每次服药量为286mg，根据载药量计算，每次软胶囊中所含油量在14.3mL
‑
2.86mL，而0#胶囊也仅能填充0.5mL/粒胶囊，这意味着病人每次需口服25
‑
6粒大号胶囊，在临床上的实际应用较差。
[0013]专利文献CN111012745A公开了一种阿比特龙口服乳剂极其制备方法。其体内试验显示，在比格犬中，其中一实施例生物利用度提高3.4倍，则该技术并未显著提高生物利用度，另外乳剂的形式也不易于储存运输，患者口服感受也较差。
[0014]专利文献PCT/EP2016/056689公开了一种包含醋酸阿比特龙的脂质组合物。该技术消除了食物效应，并且在比格犬体内试验中，生物利用度相比于原研提高了5倍。但该技术载药量低，其中生物利用度最高的实施例载药量为6％，同样按照比格犬在人生物利用度的转换及载药量计算，病人每次需口服9粒大号胶囊。
[0015]可见，现有的阿比特龙制剂存在生物利用度不够高、载药量低给药不方便、稳定性差、不便于运输、生产工艺复杂环境污染大等问题，极大地影响着其商业化的发展，因此，开发能够提高生物利用度和载药量、降低餐前血药浓度差异、处方工艺简单稳定、方便运输的阿比特龙制剂，对阿比特龙或醋酸阿比特龙的临床应用具有重要意义。

技术实现思路

[0016]本专利技术主要解决的技术问题是提供一种载药量高的阿比特龙药物组合物，添加脂肪酸做油溶剂，生物利用度高，载药量高。
[0017]为了提高阿比特龙相关药物的生物利用度、改善患者的服药体验等，已有许多相关研究，但对于口服制剂的改良效果仍不够理想。
[0018]有研本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿比特龙药物组合物，其特征在于，包括如下重量份组分：活性成分1～80份、脂肪酸1～50份、油脂5～75份、表面活性剂10～70份和助表面活性剂1～50份；所述活性成分为醋酸阿比特龙酯和/或阿比特龙，优选醋酸阿比特龙酯。2.根据权利要求1所述的阿比特龙药物组合物，其特征在于，包括如下重量份组分：活性成分5～30份、脂肪酸1～40份、油脂10～50份、表面活性剂20～55份和助表面活性剂5～35份；进一步地，包括如下重量份组分：活性成分5～15份、脂肪酸1～20份、油脂20～40份、表面活性剂25～50份和助表面活性剂5～30份；进一步地，包括如下重量份组分：活性成分5～10份、脂肪酸1～10份、油脂25～40份、表面活性剂30～45份和助表面活性剂5～30份；更进一步地，包括如下重量份组分：活性成分9份、脂肪酸6.5份、油脂33.8份、表面活性剂43.7份和助表面活性剂7.1份；或活性成分6.95份、脂肪酸6.02份、油脂27.35份、表面活性剂33.64份和助表面活性剂26.04份；或活性成分6.74份、脂肪酸1.08份、油脂37.63份、表面活性剂39.61份和助表面活性剂14.93份；或活性成分8.99份、脂肪酸6.54份、油脂35.94份、表面活性剂38.74份、助表面活性剂9.77份。3.根据权利要求1所述的阿比特龙药物组合物，其特征在于，所述脂肪酸选自亚麻酸、油酸、亚油酸、辛酸、癸酸、月桂酸、豆蔻酸、软脂酸、硬脂酸、花生酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、醋酸中的一种或几种，优选亚麻酸、油酸、醋酸中的一种或几种，更优选油酸和/或醋酸，更优选油酸。4.根据权利要求1所述的阿比特龙药物组合物，其特征在于，所述油脂选自单亚油酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、单油酸甘油酯、中链甘油三酯、油酸聚乙二醇甘油酯、大豆油、芝麻油、三乙酸甘油酯、油酸乙酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、精制蓖麻油、鱼油、藻油、橄榄油、花生油、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、辛酸癸酸单双甘油酯、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯中的一种或几种，优选单亚油酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯中的一种或几种，更优选丙二醇单月桂酸酯和/或丙二醇单辛酸酯，更优选丙二醇单辛酸酯。5.根据权利要求1所述的阿比特龙药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂选自HLB值大于8的非离子表面活性剂，进一步选自聚山梨酯类表面活性剂、聚氧乙烯脂肪酸酯类表面活性剂、聚氧乙烯脂肪醇醚类表面活性剂、聚氧乙烯
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聚氧丙烯共聚物类表面活性剂、soluplus中的一种或几种；进一步地，所述表面活性剂选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温80、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯中的一种或几种，优选吐温80、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油中的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐珊，石凯荣，黄依娟，赵小芳，张丽月，陈礼莉，李英富，
申请(专利权)人：成都海博为药业有限公司，
类型：发明
国别省市：