一种二芳基脲类mTOR激酶抑制剂及其药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及一类末端苯并内酯取代的二芳基脲类mTOR抑制剂及其药物组合物和应用，其中，末端苯并内酯取代的二芳基脲类mTOR抑制剂包括具有通式(Ⅰ)的取代三嗪类化合物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)结构如下：本发明专利技术所提供一种末端苯并内酯取代的二芳基脲类mTOR抑制剂、包含其的药物组合物能够用于抑制mTOR激酶，能够为mTOR激酶过度活化引起的增殖性疾病、代谢性疾病、神经系统性疾病及结节性硬化症提供有效性和选择性更好的抑制剂。效性和选择性更好的抑制剂。

A diaryl urea mTOR kinase inhibitor and its pharmaceutical composition and Application

【技术实现步骤摘要】
一种二芳基脲类mTOR激酶抑制剂及其药物组合物和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体地说，涉及一种二芳基脲类mTOR激酶抑制剂及其药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，其是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞失去基因调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用(Nature2019,575(7782),299
‑
309)。选择肿瘤细胞特异的靶点，应用针对该靶点的药物进行治疗，从而避免对正常细胞的伤害，取得高效低毒的治疗模式，是当前抗肿瘤药物的重要发展方向。
[0003]PI3K/AKT/mTOR信号通路影响恶性肿瘤细胞的增殖、存活、转录、翻译和代谢等过程,因此针对该通路中的PI3K、mTOR等激酶的有机小分子激酶抑制剂已成为小分子靶向抗肿瘤药物研发的热点之一。磷脂酰肌醇
‑
3激酶(PI3K)主要是通过酪氨酸激酶受体、G蛋白偶联受体等被激活；激活的PI3K磷酸化第二信使磷脂酰肌醇4,5
‑
二磷酸(PIP2)，生成磷脂酰肌醇3,4,5
‑
三磷酸(PIP3)；PIP3可激活丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)，并进一步激活下游包括雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在内的多个底物，进而影响细胞的增殖、存活、代谢、细胞周期调控和凋亡等过程。mTOR同样是PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键位点，mTOR与不同种类型的蛋白结合形成不同的蛋白复合体，即mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)。其中，哺乳动物中mTOR的两种亚型mTORC1和mTORC2均可被AKT激活，而mTORC2可再激活AKT，形成正反馈。张力蛋白磷酸酶(PTEN)可使PIP3去磷酸化生成PIP2，从而抑制PI3K信号通路的表达，起到负反馈的作用。在已知的肿瘤类型中，约有50％的实体瘤出现PI3K/AKT/mTOR信号转导通路激活，靶向信号通路下游信号蛋白mTOR的抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热门领域。迄今为止，多种mTOR抑制剂被相继报道。
[0004]mTOR抑制剂主要分为四类：变构mTOR抑制剂(第一代)、ATP竞争mTOR抑制剂(第二代)、PI3K/mTOR双靶点抑制剂(第二代)和其他新型mTOR抑制剂(第三代)。第一代mTOR抑制剂主要是雷帕霉素及其衍生物(Rapalogs)，其主要靶向mTOR和FKBP12，作用机制为雷帕霉素与FKBP12结合形成复合物，再与mTOR的FRB结构域结合，改变mTOR的构象，从而抑制mTORC1的激酶活性。然而，Rapalogs在部分癌症临床治疗中未达到预期疗效，长期使用该药物后，由mTORC1至AKT的负反馈会激活该信号的上游通路，从而产生耐药性。Rapalogs还存在结构复杂、合成难度大、稳定性差和生物利用度低等不足。第二代mTOR抑制剂是小分子ATP类似物，包括ATP竞争性mTOR抑制剂和PI3K/mTOR双重抑制剂。ATP竞争性mTOR抑制剂直接作用于mTOR激酶结构域中的ATP结合位点，对mTOR具有高度选择性，因此也被称为选择性mTOR激酶抑制剂(TORKIs)。相比Rapalogs，TORKIs分子量小易于合成，同时阻断mTORC1和mTORC2，且与mTORC1/C2的ATP结合位点结合稳定。TORKIs还能够通过mTORC2抑制AKT第473位丝氨酸磷酸化而抑制该负反馈效应。与PI3K/mTOR双重抑制剂相比，TORKIs能抑制
mTORC1/C2而不抑制其他激酶，降低PI3K/mTOR抑制剂的毒性作用。过去相继报道了多种选择性mTOR抑制剂，有PQR620、Wyeth
‑
BMCL
‑
200910075
‑
9b及PKI
‑
179等。
[0005][0006]然而，TORKIs在使用时仍不可避免地导致诸如腹泻、贫血、中性粒细胞减少等副作用，严重限制了TORKIs的临床应用，迄今未有选择性mTOR抑制剂上市使用，多数候选药物仍处于临床试验阶段，具有较好的市场前景。目前，本申请人一直致力于mTOR抑制剂的研究，前期申请CN113045559A一种二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂及其药物组合物和应用，其目标是考虑到多数肿瘤的发生与PI3Kα亚型的扩增与突变密切相关，因此合成了一种能够抑制PI3Kα和mTOR双激酶的化合物，但此前的研究中并未考虑对PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ等激酶的抑制活性问题，并且也未考虑中间产物的产率问题。因不同亚型的PI3K激酶有着不同的组织分布和生理功能，非选择性抑制必定会导致非靶点相关副作用。此外，中间产物的产率问题直接关系制作成本；因此，本专利技术的目的是进一步开发成本低、疗效佳、毒性小的选择性mTOR抑制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在提供一类二芳基脲类mTOR激酶抑制剂及其药物组合物和应用，以便选择有效性和选择性更好的化合物用于癌症的治疗。
[0008]为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一类二芳基脲类mTOR激酶抑制剂，又名二芳基脲苯并呋喃酮类选择性mTOR抑制剂，包括具有通式(Ⅰ)的取代三嗪类化合物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)结构如下：
[0009][0010]其中，所述通式(Ⅰ)中：X选自H、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、含一个或多个取代基的C1
‑
C4烷氧基、C4
‑
C7杂环基、含一个或多个取代基的C4
‑
C7杂环基、C4
‑
C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4
‑
C8稠合杂双环基，X上所述的取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、酰胺、羧酸、羧酸酯、氰基、C1
‑
C4烷基、卤代C1
‑
C4烷基、羟基C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、卤代C1
‑
C4烷氧基、羟基C1
‑
C4烷氧基或C1
‑
C4烷氧基C1
‑
C4烷基。
[0011]R1和R2分别选自H、C1‑
C4烷基、含一个或多个取代基的C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、含一个或多个取代基的C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4烷基酰基、C1‑
C4烷基磺酰基、C3‑
C6杂环基、含一个或多个取代基的C3‑
C6杂环基、C4‑
C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4‑
C8稠合杂双环基，R1或R2上所述的取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、C1‑
C4烷基、卤代C1‑
C4烷基、羟基
C1‑
C4烷基、C1‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二芳基脲类mTOR激酶抑制剂，其特征在于，包括具有通式(Ⅰ)的取代三嗪类化合物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)结构如下：其中，所述通式(Ⅰ)中：X选自H、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、含一个或多个取代基的C1
‑
C4烷氧基、C4
‑
C7杂环基、含一个或多个取代基的C4
‑
C7杂环基、C4
‑
C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4
‑
C8稠合杂双环基；X上所述的取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、酰胺、羧酸、羧酸酯、氰基、C1
‑
C4烷基、卤代C1
‑
C4烷基、羟基C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、卤代C1
‑
C4烷氧基、羟基C1
‑
C4烷氧基或C1
‑
C4烷氧基C1
‑
C4烷基；R1和R2分别选自H、C1‑
C4烷基、含一个或多个取代基的C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、含一个或多个取代基的C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4烷基酰基、C1‑
C4烷基磺酰基、C3‑
C6杂环基、含一个或多个取代基的C3‑
C6杂环基、C4‑
C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4‑
C8稠合杂双环基；R1或R2上所述取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、C1‑
C4烷基、卤代C1‑
C4烷基、羟基C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、卤代C1‑
C4烷氧基、羟基C1‑
C4烷氧基或C1‑
C4烷氧基C1‑
C4烷基。2.根据权利要求1所述的二芳基脲类mTOR激酶抑制剂，其特征在于，所述通式(Ⅰ)中R1和R2分别独立地选自如下结构：X选自如下结构：所述通式(Ⅰ)中与碳相连的氢可以被替换为氢的同位素氘，具体地，烷基可被氘代烷基替代，烷氧基可被氘代环氧基替代，苯环被氘代苯环替代，芳环可被氘代芳环替代。3.根据权利要求1所述的二芳基脲类mTOR激酶抑制剂，其特征在于，所述的水合物或药学上可接受的盐，是指取代三嗪类化合物药学上可接受的盐，包括母体化合物中的碱性基团转换成盐的形式、碱性基团与酸成盐的形式，以及溶剂化物或水合物的形式。4.根据权利要求1所述的二芳基脲类mTOR激酶抑制剂，其特征在于，包括如下结构中的
任一：(1)(S)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
(3
‑
甲基吗啉代)
‑6‑
吗啉代
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)脲；(2)(R)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(羟甲基)吗啉代)
‑6‑
吗啉代
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)脲；(3)1
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
(二甲基氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
吗啉代
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)脲；(4)(S)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(羟甲基)吗啉代)
‑6‑
吗啉代
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)脲；(5)1
‑
(4
‑
(4
‑
(3
‑
氧杂
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑6‑
吗啉代
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)脲；(6)1
‑
(4
‑
(4
‑
(8
‑
氧杂
‑3‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑3‑
基)
‑6‑
吗啉代
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)脲；(7)1
‑
(4
‑
(4
‑
(3
‑
氧杂
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑6‑
((R)
‑3‑
甲基吗啉基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)脲；(8)1
‑
(4
‑
(4
‑
((1R,5S)
‑3‑
氧杂
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑6‑
(3
‑
氧杂
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)脲；(9)1
‑
(4
‑
(4
‑
(3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑6‑
吗啉代
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)脲；(10)1
‑
(4
‑
(4
‑
吗啉代
‑6‑
(哌嗪
‑1‑
基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)脲；(11)1
‑
(4
‑
(4
‑
(3
‑
氧杂
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑6‑
(2,2
‑
二甲基吗啉)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)脲；(12)1
‑
(4
‑
(4
‑
((2S,5R)
‑
2,5
‑
双(羟甲基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑6‑
吗啉代
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)脲；(13)1
‑
(4
‑
(4
‑
((1R,5S)
‑3‑
氧杂
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑6‑
((3R,5S)
‑
3,5
‑
二甲基吗啉)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)脲；(14)1
‑
(4
‑
(4
‑
((3R,5S)
‑
3,5
‑
二甲基吗啉)
‑6‑
吗啉代
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张吉泉，张娜娜，吴春风，王领，汤磊，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：