钾通道开放剂埃佐加滨的儿科即释制剂制造技术

本申请中公开了即释口服药物制剂，其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂，用于治疗哺乳动物，优选人，更优选儿童的癫痫和/或癫痫发作病症。还公开了使用和制备该即释口服药物制剂的方法。用和制备该即释口服药物制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】钾通道开放剂埃佐加滨的儿科即释制剂
专利

[0001]本公开涉及用于向哺乳动物，优选人，更优选儿童经口施用的即释药物制剂，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的钾通道开放剂埃佐加滨(ezogabine)。特别地，本公开涉及这类即释口服药物制剂，其用于治疗儿童癫痫和/或癫痫发作病症，特别用于治疗KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2
‑
DEE)。
[0002]专利技术背景
[0003]KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2
‑
DEE)，另称作EIEE7，为一种罕见且严重的婴儿和儿童神经发育障碍，其具有严重的癫痫发作负担和严重的发育障碍。KCNQ2
‑
DEE的独特特征在于在生命的第一周内出现多次每日难治性癫痫发作，并伴有明显的强直成分和自主神经症状。癫痫发作通常伴有阵挛性抽搐或复杂的运动行为。该疾病发作时的脑电图(EEG)显示爆发性抑制模式，后来演变为多灶性癫痫样活动。患有KCNQ2
‑
DEE的婴儿通常会出现严重的智力残疾，伴有轴向张力减退，并伴有肢体痉挛状态。癫痫发作癫痫地会随着年龄的增长而减少，患者通常在3至5岁时不再癫痫发作或经历更轻微的癫痫发作负担；然而，此后癫痫发作可能会再次成簇发作。智力残疾和其他并发病不会随着年龄的增长而逆转或改善，且患者通常需要终身护理。患者通常不会说话，并且一些儿童也可能有自闭症特征。已经观察到与癫痫发作相关的心动过缓和氧饱和度降低伴发绀，并被认为它们是促成这些儿童发生癫痫意外猝死或SUDEP的显著风险的原因。KCNQ2
‑
DEE非常罕见，约占出生后的前三个月内发病的癫痫性脑病患者的10％；然而，KCNQ2
‑
DEE的发病率为约2.8/100,000活新生儿，这大约是早期婴儿癫痫性脑病最常见的遗传类型Dravet综合征的新生儿的一半。
[0004]埃佐加滨(也称作瑞替加滨)为已知的神经元KCNQ(Kv7)钾通道开放剂并且具有如下结构：
[0005][0006]且具有2
‑
氨基
‑4‑
(4
‑
氟苄氨基)
‑1‑
乙氧基羰基氨基苯的化学名。埃佐加滨、其制备及其作为抗癫痫药的应用公开在美国专利No.5,384,330中。
[0007]埃佐加滨在1980年代后期首次被鉴定为镇痛化合物氟吡汀的类似物。埃佐加滨在设计使用一组啮齿动物癫痫模型鉴定新型抗惊厥药物的研究中展示了广谱活性(参见Kupferberg，H.，Epilepsia(1989)，30(增刊1):S51
‑
S56)。埃佐加滨于2011年被批准用于不完全性癫痫发作，并由GlaxoSmithKline作为包衣即释片(/Trobalt
TM
)上市销售，用于辅助治疗18岁及更大年龄患者的病灶性癫痫发作，但在与皮肤褪色、唇、指甲和视网膜色素改变有关的黑框警告之后，出于商业原因，该产品在2017年从市场上撤出。这些变色情况似乎与长期使用后形成发色埃佐加滨二聚体有关(Prescott，J.S.和Evans，C.A.，"
Pigmentary abnormalities(discoloration)associated with ezogabine/retigabine treatment：nonclinical aspects"，Poster 2.324presented at the 68th Annual Meeting of the American Epilepsy Society(AES)，Seattle，Washington，U.S.A.，2014年12月5
‑
9日)。
[0008]尽管上述片剂超说明书用于KCNQ2
‑
DEE儿科人群中(参见Millichap，J.J.等人，Neurol.Genet.，2016年10月，2:1
‑
5)，但是没有上市销售儿科制剂。
[0009]尽管在治疗儿童KCNQ2
‑
DEE方面取得了重大进展，但对用于治疗儿童KCNQ2
‑
DEE的埃佐加滨的改进制剂仍存在重大需求。
[0010]专利技术概述
[0011]在一些实施方案中，本公开涉及用于向哺乳动物，优选人，更优选儿童经口施用的即释药物制剂，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的钾通道开放剂埃佐加滨。在一个实施方案中，本公开涉及这类即释制剂，其用于治疗儿童的癫痫和/或癫痫发作病症，特别用于治疗KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2
‑
DEE)。
[0012]在一个实施方案中，本公开涉及即释口服药物制剂，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的埃佐加滨，其中该制剂能够灵活的基于体重给药，而不需要在口服用于哺乳动物，优选人，更优选儿童之前临时混合制剂。
[0013]在另一个实施方案中，本公开涉及治疗哺乳动物，优选人，更优选儿童的癫痫和/或癫痫发作病症的方法，特别涉及治疗儿童的KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2
‑
DEE)的方法，其中该方法包括向有此需要的儿童施用治疗有效量的本申请中公开的即释口服药物制剂。
[0014]在另一个实施方案中，本公开涉及制备即释口服药物制剂的方法，该药物制剂包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的埃佐加滨。
[0015]附图简述
[0016]下列附图构成本说明书的一部分并被包括在内以进一步说明本专利技术的某些实施方案。通过参考这些附图中的一个或多个并结合本申请中提供的具体实施方案的详细描述，可以更好地理解本专利技术。
[0017]图1提供了本专利技术的即释口服药物制剂(实施例#12)的溶出曲线。
[0018]图2提供了大鼠口服本专利技术的即释口服药物制剂(实施例#12)和粉碎的Potiga(粉末状埃佐加滨片剂)后埃佐加滨的血浆浓度。
[0019]图3提供了在禁食或进食条件下口服单次400mg剂量的埃佐加滨(作为2.0g本专利技术的即释口服药物制剂(实施例#12))后作为时间函数的埃佐加滨血浆浓度。
[0020]专利技术详述
[0021]本公开涉及即释口服药物制剂，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的埃佐加滨，其中该即释口服药物制剂能够灵活的基于体重给药，而不需要在口服用于哺乳动物，优选人，更优选儿童之前临时混合制剂。
[0022]在以下公开中，阐述了某些特定细节以便提供对不同实施方案的全面理解。然而，本领域技术人员会理解，可以在没有这些细节的情况下实施本申请中所述的方法和用途。在其他情况下，没有详细示出或描述众所周知的结构以避免不必要地使所述实施方案的描述模糊。除非上下文另有要求，否则在随后的说明书和权利要求书中，“包含”一词及其变化
形式，例如“含有”和“包括”应以开放式、包含式的意义解释，即“包括，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.即释口服药物制剂，其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂。2.权利要求1的即释口服药物制剂，其包含两种或更多种药学上可接受的赋形剂。3.权利要求1
‑
2任一项的即释口服药物制剂，其中每种药学上可接受的赋形剂以约0.01％w/w至约99％w/w的浓度存在。4.权利要求1
‑
3任一项的即释口服药物制剂，其中埃佐加滨以约1％w/w至约30％w/w的浓度存在。5.权利要求1
‑
4任一项的即释口服药物制剂，其包含该即释口服药物制剂的约20％w/w浓度的埃佐加滨；该即释口服药物制剂的约5.0％w/w浓度的HPMC；该即释口服药物制剂的约20％w/w浓度的淀粉；该即释口服药物制剂的约45％w/w浓度的MCC；该即释口服药物制剂的约0.01％w/w浓度的丁羟甲苯；以及该即释口服药物制剂的约10.0％w/w浓度的交聚维酮。6.治疗哺乳动物的癫痫和/或癫痫发作病症的方法，其中该方法包括向有此需要的该哺乳动物经口施用即释口服药物制剂，该制剂包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂。7.权利要求6的方法，其中所述的哺乳动物为人。8.权利要求6
‑
7任一项的方法，其中所述的人为儿童。9.权利要求6
‑
8任一项的方法，其中所述的癫痫和/或癫痫发作病症为KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病。10.权利要求6
‑
9任一项的方法，其中所述的即释口服药物制剂包含两种或更多种药学上可接受的赋形剂。11.权利要求6
‑
10任一项的方法，其中每种药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：JJ，
申请(专利权)人：泽农医药公司，
类型：发明
国别省市：