使用基于配体的嵌合抗原受体(CAR)-T细胞靶向B细胞激活因子受体(BAFF-R)制造技术

本公开一般涉及基于配体的嵌合抗原受体(CAR)细胞。更具体地，CAR细胞表达B细胞激活因子(BAFF)蛋白以被细胞表面上的BAFF受体识别。CAR细胞可以包括表达识别BAFF受体的嵌合受体的细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞或自然杀伤T(NKT)细胞。本公开还涉及使用公开的CAR细胞治疗诸如癌症和自身免疫性疾病的多种病症的方法。病症的方法。病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用基于配体的嵌合抗原受体(CAR)
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T细胞靶向B细胞激活因子受体(BAFF
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R)
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年2月24日提交的第62/980,727号美国临时申请、2019年10月1日提交的第62/908,795号美国临时申请的权益，其全部内容通过引用整体并入本文中。
[0003]序列表的引用
[0004]本专利文件中提供的序列表为2020年5月29日创建的名为“60147
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SEQ
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LIST_ST25.txt”，大小为46kB的txt文件。该文件的内容通过引用整体并入本文。


[0005]本公开一般涉及识别细胞表面上的B细胞激活因子(BAFF)受体的嵌合抗原受体(CAR)细胞。更具体地，本公开涉及表达识别BAFF受体的嵌合受体的细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞或自然杀伤T(NKT)细胞。本公开还涉及使用公开的CAR细胞治疗诸如癌症和自身免疫性疾病的多种病症的方法。

技术介绍

[0006]目前，许多癌症是无法治愈的。对于其他患者来说，化疗是仅部分有效，相当一部分患者在治疗后会复发。一些恶性血液病可以通过造血干细胞移植(HSCT)进行治疗，但在需要HSCT的患者中只有不到30％的患者有合适的供体并且年龄符合要求。在另一个实例中，约20％的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者(在美国每年有3,000多名儿童被诊断出的最常见的儿童癌症)对传统的化疗方法产生了耐药性。因此，迫切需要开发新的治疗途径来治疗各种病症的患者。
[0007]B细胞激活因子(BAFF)是一种属于肿瘤坏死因子(TNF)配体家族的细胞因子。BAFF信号传导对于成熟B细胞的产生至关重要，它有助于正常和恶性B细胞的存活。BAFF具有至少三种已知受体：B细胞成熟抗原跨膜激活剂(BCMA)、CAML相互作用物(TACI)和BAFF受体(BAFF
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R)。BAFF
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R对BAFF具有特异性，而BCMA和TACI共享另一个同源配体APRIL。最近的研究表明，BAFF
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R在ALL细胞表面表达，因此抑制BAFF成为治疗ALL和其他与BAFF有关的病症的潜在目标。

技术实现思路

[0008]根据本公开，在第一方面，是一种治疗有需要的患者的方法，所述方法包括施用一种组合物，所述组合物包含细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞或自然杀伤T(NKT)细胞。细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞或NKT细胞表达识别B细胞激活因子(BAFF)受体的嵌合受体。此外，嵌合受体包含SEQ ID NO:1或其部分序列，或与SEQ ID NO:1具有95％以上序列同源性的变体或其部分序列。
[0009]在第一方面的一个实例中，部分序列包含SEQ ID NO:2或与SEQ ID NO:2具有95％以上序列同源性的变体。
[0010]在第一方面的另一个方面，部分序列包含SEQ ID NO:3或与SEQ ID NO:3具有95％以上序列同源性的变体。
[0011]在第一方面的又一个实例中，嵌合受体还包含一个或多个铰链结构域。
[0012]在第一方面的另一个实例中，铰链结构域选自由具有SEQ ID NO:4或与SEQ ID NO:4具有95％以上序列同源性的其变体的CD8α的铰链结构域和具有SEQ ID NO:5或与SEQ ID NO:5具有95％以上序列同源性的其变体的IgG1的铰链结构域组成的组。
[0013]在第一方面的另一个实例中，嵌合受体还包含一个或多个跨膜结构域。
[0014]在第一方面的又一个实例中，跨膜结构域选自由具有SEQ ID NO:6或与SEQ ID NO:6具有95％以上序列同源性的其变体的CD8α的跨膜结构域和具有SEQ ID NO:7或与SEQ ID NO:7具有95％以上序列同源性的其变体的CD28的跨膜结构域组成的组。
[0015]在第一方面的另又一个实例中，嵌合受体还包含一个或多个胞内结构域。
[0016]在第一方面的另一个实例中，胞内结构域选自由具有SEQ ID NO:8或与SEQ ID NO:8具有95％以上序列同源性的其变体的41BB的胞内结构域、具有SEQ ID NO:9或与SEQ ID NO:9具有95％以上的序列同源性的其变体的CD28的胞内结构域、具有SEQ ID NO:10或具有与SEQ ID NO:10具有95％以上的序列同源性的其变体的CD3
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ζ的胞内结构域，和具有SEQ ID NO:11或与SEQ ID NO:11具有95％以上的序列同源性的其变体的OX40的胞内结构域组成的组。
[0017]在第一方面的又一个实例中，嵌合受体还包含铰链结构域、跨膜结构域和一个或多个胞内结构域。
[0018]在第一方面的另一个实例中，其中嵌合受体包含SEQ ID NO:15或与SEQ ID NO:15具有95％以上序列同源性的其变体。
[0019]在第一方面的另一个实例中，嵌合受体包含SEQ ID NO:16或与SEQ ID NO:16具有95％以上序列同源性的其变体。
[0020]在第一方面的另一个实例中，嵌合受体包含SEQ ID NO:17或与SEQ ID NO:17具有95％以上序列同源性的其变体。
[0021]在第一方面的又一个实例中，嵌合受体包含SEQ ID NO:18或与SEQ ID NO:18具有95％以上序列同源性的其变体。
[0022]在第一方面的另一个实例中，嵌合受体包含SEQ ID NO:19或与SEQ ID NO:19具有95％以上序列同源性的其变体。
[0023]在第一方面的另一个实例中，嵌合受体包含SEQ ID NO:20或与SEQ ID NO:20具有95％以上序列同源性的其变体。
[0024]在第一方面的另一个实例中，嵌合受体还包含信号肽。
[0025]在第一方面的一个实例中，信号肽包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14，或与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14具有95％以上序列同源性的其变体。
[0026]在第一方面的又一个实例中，嵌合受体包含SEQ ID NO:21或与SEQ ID NO:21具有95％以上序列同源性的其变体。
[0027]在第一方面的另一个实例中，嵌合受体包含SEQ ID NO:22或与SEQ ID NO:22具有95％以上序列同源性的其变体。
[0028]在第一方面的另一个实例中，嵌合受体包含SEQ ID NO:23或与SEQ ID NO:23具有
95％以上序列同源性的其变体。
[0029]在第一方面的又一个实例中，T淋巴细胞、NK细胞或NKT细胞分离自人。
[0030]在第一方面的另一个实例中，T淋巴细胞、NK细胞或NKT是自体的。
[0031]在第一方面的另一个实例中，T淋巴细胞、NK细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种表达嵌合抗原受体的免疫细胞，所述嵌合抗原受体用于识别B细胞激活因子(BAFF)的受体，其中，所述免疫细胞选自细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞，所述嵌合抗原受体选自由SEQ ID NO:18、与SEQ ID NO:18具有95％以上序列同源性的变体；SEQ ID NO:19、与SEQ ID NO:19具有95％以上序列同源性的变体；SEQ ID NO:20、以及与SEQ ID NO:20具有95％以上序列同源性的变体组成的组。2.根据权利要求1所述的免疫细胞，其中，所述嵌合抗原受体还包含信号肽。3.根据权利要求2所述的免疫细胞，其中，所述嵌合抗原受体选自由SEQ ID NO:21、与SEQ ID NO:21具有95％以上序列同源性的变体；SEQ ID NO:22、与SEQ ID NO:22具有95％以上序列同源性的变体；SEQ ID NO:23、以及与SEQ ID NO:23具有95％以上序列同源性的变体组成的组。4.根据权利要求1所述的免疫细胞，其中，所述免疫细胞分离自人。5.根据权利要求1所述的免疫细胞，其中，所述免疫细胞是细胞毒性T淋巴细胞。6.根据权利要求1所述的免疫细胞，其中，所述免疫细胞是自然杀伤细胞或自然杀伤T细胞。7.根据权利要求1所述的免疫细胞，其中，所述BAFF的受体选自由B细胞成熟抗原、跨膜激活剂和CAML相互作用物和BAFF受体组成的组。8.一种治疗有需要的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含表达嵌合抗原受体的免疫细胞，所述嵌合抗原受体用于识别B细胞激活因子(BAFF)的受体，其中，所述免疫细胞选自细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞，并且所述嵌合抗原受体选自由SEQ ID NO:18、与S...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷什米，
申请(专利权)人：凯斯西储大学，
类型：发明
国别省市：