抗病毒杂环化合物制造技术

本发明专利技术公开了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药：其抑制人呼吸道合胞病毒(HRSV)或人偏肺病毒(HMPV)抑制剂。本发明专利技术进一步涉及用于向患有HRSV或HMPV感染的受试者给药的包括上述化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及通过给药包括本发明专利技术的化合物的药物组合物来治疗受试者中的HRSV或HMPV感染的方法。物来治疗受试者中的HRSV或HMPV感染的方法。物来治疗受试者中的HRSV或HMPV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2013/186332、WO 2012 080451、WO 2012/080450、WO2012/080449、WO 2012/080447、WO 2012/080446、WO 2015/110446、WO 2017/009316、J.Med.Chem.2015,58,1630
‑
1643、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,25,976
‑
981以及Nat.Commun.,2017,8,167。用于治疗HRSV的其他N
‑
蛋白抑制剂的实例已经公开于以下出版物中：WO 2004/026843、J.Med.Chem.2006,49,2311
‑
2319以及J.Med.Chem.2007,50,1685
‑
1692。用于HRSV的L
‑
蛋白抑制剂的实例已经公开于以下出版物中：WO 2011/005842、WO 2005/042530、Antiviral Res.2005,65,125
‑
131以及Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6789
‑
6793。核苷/聚合酶抑制剂的实例已经公开于以下出版物中：WO 2011/005842、WO 2013/242525、WO 2014/031784、WO 2015/026792、WO 2016/0055791、WO 2016/138158以及J.Med.Chem.2015,58,1862
‑
1878。
[0009]同样，人偏肺病毒(HMPV)是一种负义单链RNA包膜病毒，属于肺病毒科和偏肺病毒属，由van Den Hoogen于2001年发现，也是急性下呼吸道感染(ALRTI)的常见原因。虽然通常轻微，但在高危群组，诸如5岁以下的儿童、65岁以上的老年人和患有基础疾病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、充血性心力衰竭或糖尿病)的成年人中，这种病毒可能是严重的并危及生命。在65岁以上的健康成年人中，HMPV感染的年发病率为1.2/1,000，并且为疾病(例如COPD)的38％，并且个体是具有症状性疾病和需要医疗护理的可能性的两倍。在免疫低下的个体中，HMPV导致肺移植总呼吸道感染中的6％和与干细胞移植相关的下呼吸道感染的3％。HMPV感染也被认为与急性移植物排斥有关。
[0010]与HRSV一样，感染被认为是通过糖蛋白(G)蛋白相互作用附着在靶细胞上，并且然后通过F蛋白融合。HMPV L蛋白序列与HRSV L蛋白同源。
[0011]HMPV感染是儿童下呼吸道感染的第二大常见原因(仅次于HRSV)，并且对老年人群也存在问题。在临床分离株中发现了HMPV的4种亚型(A1、A2、B1和B2)。初次感染后的整个儿童时期会发生再感染。目前没有可用于HMPV感染的疗法。
[0012]考虑到HRSV和HMPV流行病的季节性和可预测性、老年机构的HRSV流行病以及高危婴儿感染的严重性，显然需要对HRSV和HMPV进行强效且有效的治疗。本专利技术已经鉴定出对HRSV
‑
A/B和HMPV强效的杂环分子化合物。本专利技术包括制备这些分子的方法、用于基于RSV细胞的测定的方法、基于HMPV
‑
GFP细胞的测定和具有治疗HRSV/HMPV感染潜力的小分子。

技术实现思路

[0013]本专利技术提供了可以用于治疗或预防病毒(特别是HRSV或HMPV)感染的由式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药：
[0014][0015]其中：
[0016]A选自由以下组成的组：
[0017]1)任选取代的芳基；以及
[0018]2)任选取代的杂芳基；
[0019]B是O或S；
[0020]R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：
[0021]1)氢；
[0022]2)氟；以及
[0023]3)任选取代的
–
C1‑
C6烷基；
[0024]替代地，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3
‑
至6
‑
元环；
[0025]Z选自由以下组成的组：
[0026]1)氢；
[0027]2)卤素；
[0028]3)羟基；
[0029]4)氰基；
[0030]5)硝基；
[0031]6)任选取代的
–
C1‑
C6烷氧基；以及
[0032]7)任选取代的
–
C1‑
C6烷基；
[0033]W选自由以下组成的组：
[0034]1)氢；
[0035]2)任选取代的
–
C1‑
C6烷氧基；
[0036]3)任选取代的
–
C1‑
C6烷基；以及
[0037]4)任选取代的
–
C3‑
C6环烷基；
[0038]G选自由以下组成的组：
[0039]1)
–
C(O)OR
12
；
[0040]2)
–
C(O)NR
11
R
12
；
[0041]3)任选取代的
–
C1‑
C6烷基
‑
CN；
[0042]4)任选取代的
–
C1‑
C6烷基
‑
C(O)NR
11
R
12
；
[0043]5)任选取代的
–
C1‑
C6烷基
‑
C(O)NR
11
S(O)2R
12
；
[0044]6)任选取代的
–
C1‑
C6烷基
‑
OC(O)NR
11
R
12
；
[0045]7)任选取代的
–
C1‑
C6烷基
‑
NHR
13
；
[0046]8)任选取代的
–
C1‑
C6烷基
‑
NHC(O)R
13
；
[0047]n是1、2或3；优选地n是1或2；
[0048]Y是O、S、S(O)2或NR
14
；
[0049]E选自由以下组成的组：
[0050]1)任选取代的芳基；
[0051]2)任选取代的杂芳基；
[0052]3)任选取代的3
‑
至8
‑
元杂环，以及
[0053]4)任选取代的炔基；
[0054]R3是羟基或氟；
[0055]R4选自由以下组成的组：
[0056]1)氢；
[0057]2)任选取代本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A选自由以下组成的组：1)任选取代的芳基；以及2)任选取代的杂芳基；B是O或S；R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：1)氢；2)氟；以及3)任选取代的
–
C1‑
C6烷基；替代地，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3
‑
至6
‑
元环状环；Z选自由以下组成的组：1)氢；2)卤素；3)羟基；4)氰基；5)硝基；6)任选取代的
–
C1‑
C6烷氧基；以及7)任选取代的
–
C1‑
C6烷基；W选自由以下组成的组：1)氢；2)任选取代的
–
C1‑
C6烷氧基；3)任选取代的
–
C1‑
C6烷基；以及4)任选取代的
–
C3‑
C6环烷基；G选自由以下组成的组：1)
–
C(O)OR
12
；2)
–
C(O)NR
11
R
12
；3)任选取代的
–
C1‑
C6烷基
‑
CN；4)任选取代的
–
C1‑
C6烷基
‑
C(O)NR
11
R
12
；5)任选取代的
–
C1‑
C6烷基
‑
C(O)NR
11
S(O)2R
12
；6)任选取代的
–
C1‑
C6烷基
‑
OC(O)NR
11
R
12
；7)任选取代的
–
C1‑
C6烷基
‑
NHR
13
；8)任选取代的
–
C1‑
C6烷基
‑
NHC(O)R
13
；n是1、2或3；
Y是O、S、S(O)2或NR
14
；E选自由以下组成的组：1)任选取代的芳基；2)任选取代的杂芳基；3)任选取代的3
‑
至8
‑
元杂环，以及4)任选取代的炔基；R3是羟基或氟；R4选自由以下组成的组：1)氢；2)任选取代的
–
C1‑
C6烷基；3)任选取代的
–
C3‑
C8环烷基；以及4)任选取代的3
‑
至8
‑
元杂环；R
11
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：1)氢；2)任选取代的
–
C1‑
C8烷基；3)任选取代的
–
C3‑
C8环烷基；4)任选取代的3
‑
至8
‑
元杂环；5)任选取代的芳基；6)任选取代的芳基烷基；7)任选取代的杂芳基；以及8)任选取代的杂芳基烷基；R
12
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：1)氢；2)任选取代的
–
C1‑
C8烷基；3)任选取代的
–
C3‑
C8环烷基；4)任选取代的3
‑
至8
‑
元杂环；5)任选取代的芳基；6)任选取代的芳基烷基；7)任选取代的杂芳基；以及8)任选取代的杂芳基烷基；替代地，R
11
和R
12
与它们所连接的氮原子一起形成3
‑
至12
‑
元杂环；R
13
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：1)任选取代的
–
C1‑
C8烷基；2)任选取代的
–
C3‑
C8环烷基；3)任选取代的3
‑
至8
‑
元杂环；4)任选取代的芳基；5)任选取代的芳基烷基；6)任选取代的杂芳基；以及7)任选取代的杂芳基烷基；以及R
14
选自：
1)氢；2)任选取代的
–
C1‑
C8烷基；以及3)任选取代的
–
C3‑
C8环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，G是
–
C(O)NR
11
R
12
、

【专利技术属性】
技术研发人员：亚当，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：