一种高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，公开了一种高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球，其特征在于，其包含盐酸卡利拉嗪和聚乳酸

A high drug loading caliprazine hydrochloride long-acting sustained-release microsphere and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体公开了一种高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]一、精神分裂症及双相情感障碍的发病特征
[0003]精神分裂症是(schizophrenia,SCH)是最常见、最复杂且最难做出完整定义的重度精神病，发病率低但患病率高。根据国际精神分裂症试点调查(IPSS)资料：一般人群中精神分裂症发病率在0.2
‰
～0.6
‰
，平均为0.3
‰
[1]；Tusang等在2011年最新的研究结果显示：全球范围内患病率约为5
‰
，整体社会负担在各种疾病中的排名为第四位
[2]。根据国家卫生部提供的数字显示中国各类精神疾病患者约一千六百万人，其中精神分裂症患者有七百八十万人，因该病预后不良，约67％精神分裂症患者长期存在明显症状，如阴性症状和认知障碍等
[3]。
[0004]此外，在很长时间里，由于国内重视程度不足、诊断水平落后等，双相障碍(dipolar disorder)长期被误诊为单相抑郁或精神分裂症。双相障碍又称躁郁症，在我国被划为重型精神病之一，双相障碍按发作类型可以分为抑郁、躁狂或混合发作，I型是典型的重躁狂重抑郁。WHO 1993年所发表的全球疾病负担研究报告指出，双相障碍位列DALY(国际上推行以有效生命年的减少来评价疾病负担)减少最多的前10位疾病；中国各种疾病DALY减少超过1％的前25位中，双相障碍为第十三位。美国流行病学资料显示，该病的终生患病率为1.2％；中国流行病学数据显示国内双相障碍躁狂症状的发病率为0.042％，而青少年与中年人是高发人群，15岁到30岁是躁郁症的主要发病年龄。双相障碍不只是一种精神类疾病，更可能是器质性病变造成的，本质上是一种生理性疾病，这也意味着靠调节自己的心理或改变想法，并不能缓解、消除病情。双相障碍患者的大脑受损比单相抑郁更严重，复发率很高，很难完全治愈，对健康危害极大。
[0005]二、盐酸卡利拉嗪口服制剂
[0006]2015年9月17日，美国食品药品监督管理局(FDA)全球率先批准由匈牙利吉瑞大药厂(Gedeon Richter)开发，商品名为的盐酸卡利拉嗪胶囊，用于治疗成人躁狂发作或躁狂与抑郁混合发作的双相情感障碍Ⅰ型以及精神分裂症。卡利拉嗪(Cariprazine)化学名为：氮
‑
[反式
‑4‑
[2
‑
[4
‑
(2，3
‑
二氯苯基)
‑
l
‑
哌嗪]乙基]环己基]‑
氮,氮
‑
二甲基脲，CAS号为：839712
‑
12
‑
8，专利CN 108586389 A公开了其合成路径。卡利拉嗪是D2和D3受体的部分激动剂，能发挥认知改善效应，并可以减少阴性症状。作为D2受体部分激动剂，卡利拉嗪与阿立哌唑、依匹哌唑在理论上较其他二代抗精神药物有着先天优势，被认为已超越第二代抗精神病药(非典型抗精神病药)。盐酸卡利拉嗪胶囊(商品名为)，必须每天按时服药，每日一次。
[0007]专利CN 107970217 A专利技术了一种卡利拉嗪口崩片的制备方法。通过活性成分盐酸卡利拉嗪、粘合剂及崩解剂等处方成分压制成片，使得该卡利拉嗪口崩片能够在口腔中迅
速崩解、快速溶出，有效防止患者藏药、吐药、提高治疗效果。但是该专利并没有明确说明该崩解时间为多少，且60s内的崩解时间无法满足精神分裂症或者双相障碍患者，他们有充足的时间不配合服药及吐药等；另外该制剂为片剂，仍需每天按时一次或者多次服用，患者顺应性较低，无法满足当前临床需求。
[0008]专利CN 110769815 A专利技术了一种口服的盐酸卡利拉嗪固体制剂，用于以低于每日给药剂量调释递送卡利拉嗪，该药物组合物包含有效剂量的卡利拉嗪和至少一种释放调节剂，该释放调节剂适合于降低C
max
并且将AUC维持在有效和可耐受的治疗每日剂量的范围内，该专利技术能够实现14天给药一次，但是该药物组合物的高卡利拉嗪含量在体内释放时易引起局部浓度过高从而可能引起不必要的副反应及毒副作用；另外该释放调节剂包括至少一种亲水性或疏水性聚合物，所占比为15％
‑
75％，还包括单独或者任意组合的赋形剂，多种化学成分易导致对机体的刺激性；而口服制剂的形式包括片剂、胶囊、颗粒、粉末等也无法避免精神分裂患者或者情感障碍患者不配合服药的情况发生。
[0009]盐酸卡利拉嗪在水中的溶解度(1mg/mL)较小，目前市售盐酸卡利拉嗪大部分为口服制剂，长效制剂较少，针对卡利拉嗪的适用症而言，精神疾病患者服用药物的次数越少越好，因此盐酸卡利拉嗪长效制剂的开发很有必要。
[0010]三、盐酸卡利拉嗪长效制剂
[0011]精神分裂症一般治疗周期长，患者经常存在拒绝服药，不按节律服药情况，患者顺应性差，使得病人得不到有效的治疗致使病情恶化或者重新住院。常用的解决方法是监督，这样势必增加患者家属和社会医疗机构的看护负担。因此开发一种能够满足精神疾病患者用药需求、延长给药间隔、减少给药次数、长时间维持有效的血药浓度的缓释制剂是极其必要的，缓释制剂不仅能够够延长患者给药时间，且与普通制剂相比释药平缓，能够有效避免血药浓度的明显波动，减少血药“峰谷”现象，从而减少或避免因血药浓度过高引发的不良反应或毒副作用。
[0012]专利CN 108261394 A专利技术了一种盐酸卡利拉嗪注射制剂，该制剂为盐酸卡利拉嗪混悬水溶液，盐酸卡利拉嗪的浓度较高，通过调整粒径分布实现1
‑
6周长效作用。但是该混悬性注射剂需通过加入稳定剂、助悬剂等维持稳定性，长时间的放置易造成该混悬制剂的不稳定、粒径变大及可注射性变差等问题。
[0013]CN 107049932 A专利技术了一种小分子药物原位相变凝胶缓释系统及其制备方法，该专利技术主要通过一种简单的方法将磷脂、司盘、药物活性成分及不同浓度的乙醇溶液制备成磷脂司盘缓释制剂，其制剂生物相容性良好、能够延长释放时间。但是凝胶剂在贮存过程中由于遇水即发生固化易对溶液的稳定性产生影响；原位相变凝胶在注射部位易引起局部浓度过高、乙醇等有机溶剂导致刺激性；另外，专利中表明该制剂虽然可以抑制突释，但半衰期最长也达不到一周，仍然无法满足精神疾病患者需要减少给药次数、增加患者依从性等方面的需求。
[0014]四、微球
[0015]微球为药物溶解或分散于高分子材料中(生物可降解)形成的微小球体或类球体。长效缓释微球能显著延长药物制剂的释放和作用时间，减少用药次数；长时间提供平稳血药浓度，避免过高达峰药物浓度引发的副作用。精神病患者的治疗周期较长，患者经常存在拒绝服药和漏服药情况，常用的解决方法是加强监督，在特殊情况下还要施加强制措施，患
者服药顺应性差。与口服相比，精神类药品长效注射制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球，其特征在于，其包含盐酸卡利拉嗪和聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物；盐酸卡利拉嗪的含量为20～80％；所述盐酸卡利拉嗪和聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物在制备微球时溶解所用的有机溶剂为如下组合：苯甲醇和二氯甲烷，或苯甲醇和乙酸乙酯。2.如权利要求1所述的高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球，其特征在于，所述的苯甲醇和二氯甲烷的体积比为10
‑
90％∶90
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10％。3.如权利要求1所述的高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球，其特征在于，所述的苯甲醇和乙酸乙酯的体积比为10
‑
90％∶90
‑
10％。4.如权利要求1所述的高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球，其特征在于，所述的盐酸卡利拉嗪的含量为40～70％。5.如权利要求1至4任意一项所述的高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球，其特征在于，所述盐酸卡利拉嗪长效缓释微球的D10粒径为0.1～100μm，D90粒径与D10粒径之差为1～500μm。6.如权利要求1至4任意一项所述的高载药量的盐酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈琰，鹿月，钱怡文，刘调调，刘烁华，侯建，
申请(专利权)人：上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：