化合物Tomivosertib的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种激酶抑制剂化合物Tomivosertib的制备方法。相比于现有技术，本发明专利技术的制备方法，其创造性的在步骤(2)中加入环己酮，然后分子内脱水缩合成环得到目标产物，相比于其他文献采用卤代反应生成产物时选择性较低的问题，该方法不仅简化了反应步骤，还能提高反应产率，有利于反应纯化。本发明专利技术所述化合物Tomivosertib的制备方法采用商售原料，共经5步反应制备得到，其路线总体产率较高，反应条件温和，操作简易，纯化过程简单，适合于原料药的工业化大生产的需求。合于原料药的工业化大生产的需求。

【技术实现步骤摘要】
化合物Tomivosertib的制备方法


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体地，涉及一种激酶抑制剂化合物Tomivosertib的制备方法。

技术介绍

[0002]eFFECTOR治疗公司正在开发Tomivosertib(EFT
‑
508)，一种有效的MNK1和MNK2激酶选择性抑制剂，用于癌症的口服治疗。目前，其临床试验适应症覆盖了：弥漫性大B细胞淋巴瘤、头颈部肿瘤、肝细胞癌、激素难治性前列腺癌、淋巴瘤、转移性乳腺癌、转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、移行细胞癌、实体瘤，这些适应症目前均处于2期临床研究阶段，其中除转移性乳腺癌在加拿大处于2期临床研究外，其余适应症均在美国处于2期临床研究。
[0003]Tomivosertib的化学结构具体如式I所示化合物：
[0004][0005]然而，目前化合物Tomivosertib的新的制备方法仍有待改进。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种化合物Tomivosertib新的制备方法。相比于现有技术，本专利技术的制备方法，采用商售原料，经5步反应制备得到，其路线总体产率较高，反应条件温和，操作简易，纯化过程简单，适合于原料药的工业化大生产的需求。其中步骤(1)利用氨水脱除羧酸保护基后同时进行酰胺化反应，减少了反应步骤，同时具有较高的产率，且采用封管作为反应容器，可以有效缩短反应时间，提高反应效率。在步骤(2)中加入环己酮(式3所示化合物)，然后分子内脱水缩合成环得到目标产物，相比于其他文献采用卤代反应生成产物时选择性较低的问题，该方法不仅简化了反应步骤，还能提高反应产率，有利于反应纯化。步骤(4)通过加入催化剂和配体进行特异性的卤代反应，有效提高了反应的选择性，减少了副反应。
[0007]在本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种式I所示化合物Tomivosertib的制备方法。根据本专利技术的实施例，该方法包括：
[0008](1)使式1所示化合物与氨水接触，以便获得式2所示化合物；
[0009](2)使式2所示化合物与环己酮(式3所示化合物)接触，以便获得式4所示化合物；
[0010](3)使式4所示化合物与Pd/C接触，以便获得式5所示化合物；
[0011](4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便获得式7所示化合物；
[0012](5)使式7所示化合物与Pd/C接触，以便获得式I所示化合物，
[0013][0014]本专利技术所述的合成路线采用商售原料(其中式1所示化合物的cas号为1509897
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31
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7，式3所示化合物的cas号为108
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94
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1，式6所示化合物的cas号为126827
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19
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8)，经5步反应制备得到式I所示化合物Tomivosertib。专利技术人发现，本专利技术的制备方法，其路线总体产率较高，反应条件温和，操作简易，纯化过程简单，适合于原料药的工业化大生产的需求。
[0015]在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
[0016]在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0017]根据本专利技术的实施例，上述制备式2所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物、式7所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
[0018]根据本专利技术的实施例，本专利技术所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式2所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物、式7所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
[0019]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，使式1所示化合物与氨水的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物与氨水接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
[0020]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将式1所示化合物加入甲醇中，再加入氨水于密封管中，将混合物搅拌并在60℃～68℃加热反应2小时45分钟～3小时30分钟，TLC显示原料完全消耗，将反应液冷却至室温，混合液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用盐水洗涤后浓缩，浓缩物用体积比为(8～12)：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式2所示化合物。由此，可以提升式1所示化合物和氨水接触
反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
[0021]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物和氨水的质量体积比为1:(30～40)(g/v)，优选式1所示化合物和氨水的质量体积比为1:36。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
[0022]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，优选式1所示化合物和氨水反应的温度为65℃，反应时间为3小时。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
[0023]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，优选所述硅胶柱层析的溶剂为体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。
[0024]根据本专利技术的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将式1所示化合物(5.0g,0.0221mol)加入甲醇(15mL)中，再加入氨水(180mL)于500mL的密封管中，将混合物搅拌并在65℃加热反应3小时，TLC显示原料完全消耗，将反应液冷却至室温，混合液用乙酸乙酯(3
×
90mL)萃取三次，合并有机相后用盐水(90mL)洗涤后浓缩，浓缩物用体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式2所示化合物，得量4.0g，收率91.8％。
[0025]根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，式2所示化合物与式3所示化合物、以及盐酸二氧六环溶液的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式2所示化合物与式3所示化合物、以及盐酸二氧六环溶液接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
[0026]根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下在封管中，向式2所示化合物和式3所示化合物的无水二氧六环溶液中，再加入4M盐酸二氧六环溶液，然后加热升本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物Tomivosertib的制备方法，其特征在于，包括：(1)使式1所示化合物与氨水接触，以便获得式2所示化合物；(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；(3)使式4所示化合物与Pd/C接触，以便获得式5所示化合物；(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便获得式7所示化合物；(5)使式7所示化合物与Pd/C接触，以便获得式I所示化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将式1所示化合物加入甲醇中，再加入氨水于密封管中，将混合物搅拌并在60℃～68℃加热反应2小时45分钟～3小时30分钟，TLC显示原料完全消耗，将反应液冷却至室温，混合液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用盐水洗涤后浓缩，浓缩物用体积比为(8～12)：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式2所示化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物和氨水的质量体积比为1:(30～40)(g/v)，优选式1所示化合物和氨水的质量体积比为1:36；任选地，在步骤(1)中，优选式1所示化合物和氨水反应的温度为65℃，反应时间为3小时；任选地，在步骤(1)中，优选所述硅胶柱层析的溶剂为体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下在封管中，向式2所示化合物和式3所示化合物的无水二氧六环溶液中，再加入4M盐酸二氧六环溶液，然后加热升温至100℃，封管中反应10小时，TLC显示原料完全消耗，反应溶液减压浓缩后，浓缩物用体积比为(8～12)：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式4所示化合物。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式2所示化合物与式3所示化合物反应的摩尔比为1:(1.0～1.2)，优选式2所示化合物与式3所示化合物反应的摩尔比为
1:1.0；任选地，在步骤(2)中，式2所示化合物与无水二氧六环溶液、以及盐酸二氧六环溶液的质量体积比为1:10:10；任选地，在步骤(2)中，优选所述硅胶柱层析的溶剂为体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：氮气保护下向含式4所示化合物的甲醇溶液中加入Pd/C，用氢气在真空下置换2～5次，反应液保持在2.0～3.0个大气压下，保持20℃～25℃搅拌反应，TLC显示原料完全消耗后将反应液过滤除去Pd/C，滤液浓缩至干，得到式5所示化合物的粗品固体；任选地，在步骤(3)中，所述Pd/C为5％～20％Pd/C，优选所述Pd/C为5％Pd/C、10％Pd/C、或20％Pd/C；任选地，在步骤(3)中，优选式4所示化合物与所述10％Pd/C反应的质量比为1:0.1任选地，在步骤(3)中，优选式4所示化合物与所述5％Pd/C反应的质量比为1:0.2；任选地，在步骤(3)中，优选式4所示化合物与所述20％Pd/C反应的质量比为1:0.05。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，包括如下步骤：室温下，将式5所示化合物和式6所示化合物加入1,4
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二氧六环中，搅拌均匀，加入Pd(OAc)2、Xantphos和Cs2CO3，将反应液在氮气保护下，升温保持在96℃～100℃反应4h，反应毕，将反应液过滤后减压浓缩，浓缩物用体积比为(8～12)：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式7所示化合物。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，式5所示化合物与式6所示化合物、以及与Pd(OAc)2、Xantphos、Cs2CO3反应的摩尔比为1:(1.0～1.2):(0.12～0.2):(0.12～0.2):(2.5～5)，优选式5所示化合物与式6所示化合物、以及与Pd(OAc)2、Xantphos、Cs2C...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈龙，范昭泽，陈程，
申请(专利权)人：武汉九州钰民医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：