一种呋塞米/螺内酯/L-苯丙氨酸三元共无定形及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种呋塞米/螺内酯/L

【技术实现步骤摘要】
一种呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸三元共无定形及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于化学工程工业结晶
，具体涉及一种呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸三元共无定及制备方法。

技术介绍

[0002]呋塞米(CAS：54
‑
31
‑
9)，化学名称2
‑
(2
‑
呋喃甲基)氨基
‑5‑
(磺酰氨基)
‑4‑
氯苯甲酸，别名速尿，英文名称为Furosemide，是临床上广泛应用的一种利尿药，可用于治疗充血性心力衰竭、肝硬化、肾疾病引发的水肿、高血压、急性肺水肿或脑水肿。分子式C
12
H
11
ClN2O5S，分子量330.74，通常为白色结晶性粉末，熔点为220℃。溶于丙酮，甲醇，二甲基甲酰胺，略溶于乙醇，不溶于水。无臭，几乎无味。螺内酯(CAS：52
‑
01
‑
7)，化学名称17β
‑
羟基
‑3‑
氧代
‑
7α
‑
(乙酰硫基)
‑
17α
‑
孕甾
‑4‑
烯
‑
21
‑
羧酸γ
‑
内酯，分子式C
24
H
32
O4S，分子量416.57，通常为白色结晶粉末，有轻微硫醇臭。在水中不溶，在氯仿中极易溶解，在苯或醋酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解。英文名Spironolactone，密度为1.24g/cm3，熔点为207～208℃，常温常压下稳定。螺内酯属于弱效利尿药，主要作用于远曲小管和集合管，对肾小管其他各段无作用，所以利尿作用较弱。临床上，螺内酯通常用于辅助治疗高血压，治疗原发性醛固酮增多症及低血钾症，也常和其他强效利尿药呋塞米联用降低副作用。L
‑
苯丙氨酸，其广泛用于医药和食品领域。药物共无定形是指活性药物成分与其他小分子物质(糖、羧酸、氨基酸)结合形成的具有单一玻璃化转变温度的单相二元无定形体系。药物共无定形作为一种新的药物固体形态，可改善药物的溶解度、溶出速率、稳定性、生物利用度等性质，已经成为药物研发的一种途径。呋塞米和螺内酯都为低溶解度化合物，这极大的制约了其在制剂方面的应用。因此亟待开发一种提高呋塞米和螺内酯溶出速率的新方法。专利CN109010348A提出一种拉西地平
‑
螺内酯共无定形固体分散体，但其制备过程步骤繁琐、需要添加有毒的有机溶剂，成本高，能耗高，极大的限制了其工业化的放大生产，生物利用度一般。专利CN102600183A提出了一种通过直接粉碎呋塞米和螺内酯组合物的方法，但粉碎所需的设备复杂，成本高，能耗高。极大的限制了其工业化的放大生产。专利CN105687210A提出了一种含有呋塞米和螺内酯的复方降压药物组合制剂及其制备方法，该专利将呋塞米和螺内酯原料超细粉碎，然后添加填充剂、增溶剂、崩解剂，再进行造粒、干燥、包衣。该工艺极其复杂。且干燥后的呋塞米/螺内酯复方降压药物的组合制剂溶出速率慢。专利US2010000170提出了一种呋塞米的组合物及其制备方法，该操作步骤繁琐，难以重复，且批次质量难以控制，大大影响了其使用效果。
[0003]针对呋塞米和螺内酯而言，由于其低溶解度、高渗透性和生物利用度低的特点，严重影响了其临床应用。此外，已经报道过通过制备药物的无定形方式来提高药物的溶出和生物利用度，如头孢呋辛酯、曲格列酮和安可来等都是市面上常见的无定形药物。为了提高呋塞米和螺内酯溶出速率、生物利用度、稳定性、降低药物的毒副作用并且发挥药药联用的作用，有必要开发一种呋塞米/螺内酯/氨基酸三元共无定形的制备方法。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种呋塞米/螺内酯/氨基酸(FUR/SPL/PHE)三元共无定形及其制备方法和应用，本专利技术所述的呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸三元共无定形是由呋塞米、螺内酯和L
‑
苯丙氨酸按摩尔比1:1:1结合而成。相比于呋塞米和螺内酯原料药，该三元共无定形物在SD大鼠体内具有极高的生物利用度。
[0005]本专利技术中，L
‑
苯丙氨酸为小分子且带苯环的非极性侧链氨基酸，无毒，广泛被用于药品的添加剂和赋形剂。
[0006]其中，所述的呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸三元共无定形X射线粉末衍射图谱中并没有晶体的布拉格特征峰，呈现出无定形的特征馒头峰；用KBr压片测得的红外吸收光谱在3404.6、2957.8、1764.2、1660.2、1614.8、1485.1、1412.6、1341.9、1182.7、1142.1、1134.3、1112.3、947.5、916.2、792.2、630.2、507.1和431.4cm
‑1处有吸收峰；其玻璃化转变温度为91.5℃。
[0007]本专利技术所述的呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸三元共无定形的制备方法：将一定量的呋塞米、螺内酯、L
‑
苯丙氨酸按照1:1:1的摩尔比放于5mL的MM400的球磨罐中，并加入直径为5～10mm的钢球，调节频率为20～30Hz，球磨时间为60～120min，即可直接获得呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸三元共无定形。
[0008]在本专利技术中，采用高效的球磨法制备三元共无定形物，相比于传统的旋蒸法和悬浮挥发法，球磨法在制备过程中不添加任何有机溶剂，具有高效、低能耗、经济效应高、能大规模制备的特点。
[0009]作为优选，所述的呋塞米、螺内酯与L
‑
苯丙氨酸按照1:1:1的摩尔比加入5mL的球磨罐中，加入直径为10mm的钢球，频率为30Hz，球磨时间为60min。
[0010]作为优选，所述的呋塞米、螺内酯与L
‑
苯丙氨酸按照1:1:1的摩尔比加入5mL的球磨罐中，加入直径为8mm的钢球，频率为25Hz，球磨时间为90min。
[0011]本专利技术所述的呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸三元共无定形在提高呋塞米和螺内酯的生物利用度方面的应用。
[0012]本专利技术经研究发现，螺内酯与L
‑
谷氨酸、L
‑
天冬氨酸、L
‑
缬氨酸、L
‑
丝氨酸、L
‑
半胱氨酸、L
‑
精氨酸、L
‑
甘氨酸、L
‑
苏氨酸、L
‑
丙氨酸、L
‑
亮氨酸、L
‑
蛋氨酸、L
‑
络氨酸、L
‑
组氨酸和L
‑
脯氨酸等氨基酸均不能形成共无定形，但可与L
‑
苯丙氨酸这种带有苯环的非极性侧链氨基酸按1:1摩尔比形成共无定形本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸三元共无定形，其特征在于，所述的呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸三元共无定形中呋塞米、螺内酯和L
‑
苯丙氨酸的摩尔比为1:1:1。2.根据权利要求1所述的呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸三元共无定形，其特征在于，所述的呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸三元共无定形物的X射线粉末衍射光谱没有明显的晶体布拉格衍射峰。3.根据权利要求1所述的呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸三元共无定形，其特征在于，所述的呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸三元共无定形物采用KBr压片测得的红外吸收光谱在3404.6、2957.8、1764.2、1660.2、1614.8、1485.1、1412.6、1341.9、1182.7、1142.1、1134.3、1112.3、947.5、916.2、792.2、630.2、507.1和431.4cm
‑1处有吸收峰。4.根据权利要求1所述的呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸三元共无定形，其特征在于，所述呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸玻璃化转变温度为91.5℃。5.根据权利要求1所述的呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸三元共无定形，其特征在于，所述呋塞米/螺内酯/L
‑
苯丙氨酸在成年SD大鼠体内呋塞米的最大血药浓度C

【专利技术属性】
技术研发人员：龚俊波，李茂林，韩丹丹，陈明洋，
申请(专利权)人：化学与精细化工广东省实验室，
类型：发明
国别省市：