一种双嘧达莫杂质定位溶液及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种双嘧达莫杂质定位溶液及其制备方法和应用。其定位溶液为包括双嘧达莫杂质B、双嘧达莫杂质D和双嘧达莫的混合溶液，所述双嘧达莫杂质B和双嘧达莫杂质D的摩尔浓度比为1：(2～10)。本发明专利技术的定位溶液可以用于同时检测双嘧达莫杂质B和双嘧达莫杂质D，减少了对对照品的依赖，弥补了食品药品检定研究院暂无双嘧达莫杂质B与双嘧达莫杂质D对照品出售的缺陷。另外，本发明专利技术的制备方法简单，起始原料容易获取，本发明专利技术利用定位溶液中的双嘧达莫杂质B和双嘧达莫杂质D的浓度差异，在液相色谱中利用峰面积大小定位双嘧达莫杂质B和双嘧达莫杂质D。莫杂质D。莫杂质D。

【技术实现步骤摘要】
一种双嘧达莫杂质定位溶液及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物分析
，尤其涉及一种双嘧达莫杂质定位溶液及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]双嘧达莫(化学结构式见式1)主要利用其抗血小板聚集作用以预防血栓形成。与阿司匹林联合用于短暂性脑缺血发作(TIA)和缺血性脑卒中患者的二级预防及冠心病的治疗；与华法林合用预防瓣膜置换术后血栓形成。
[0003]静脉注射剂利用其血管扩张作用，可用作心肌缺血的诊断试剂(双嘧达莫试验)，作为冠心病的一种辅助检查手段，并确定心肌缺血范围。
[0004][0005]双嘧达莫的主要合成路线(如下所示)：经由四氯化物(2,4,6,8
‑
四氯嘧啶并[5,4
‑
d]嘧啶)与哌啶缩合生成二氯化物(2,6
‑
二氯
‑
4,8
‑
二(哌啶
‑1‑
基)嘧啶并[5,4
‑
d]嘧啶)，二氯化物与二乙醇胺缩合生成双嘧达莫。
[0006][0007]上述双嘧达莫的合成路线中出现了7种杂质，而关于双嘧达莫杂质的控制方法，中国药典(以下简称ChP2020)、欧洲药典(以下简称EP10.4)、美国药典(以下简称USP
‑
NF2021)
均有收载。ChP2020、EP10.4、USP
‑
NF2021均使用液相色谱法测定杂质的含量，其中杂质的定位方式、限度要求及对照品的获取方式等信息见表1。
[0008]表1双嘧达莫相关杂质的概况
[0009][0010]从表1可知，EP10.4与USP
‑
NF2021对已知杂质B与杂质D的限度进行了控制，但是美国药典的杂质对照品购买周期长、价格高昂，导致购买困难；欧洲药典的杂质对照品购买周期长，所含的杂质较多，仅适用在欧洲药典的检测方法下才能鉴别出各个峰，不利于新方法的开发应用。ChP2020未进行控制，究其原因：1、中国食品药品检定研究院没有相关杂质的对照品；2、无对应的杂质B与杂质D的定位方法。
[0011]综上所述，有必要提供一种含有双嘧达莫杂质B和双嘧达莫杂质D的定位溶液。

技术实现思路

[0012]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本专利技术提供了一种双嘧达莫杂质定位溶液。
[0013]本专利技术还提供了一种双嘧达莫杂质定位溶液的制备方法。
[0014]本专利技术还提供了一种双嘧达莫杂质B和双嘧达莫杂质D的定位检测方法。
[0015]本专利技术的第一方面提供了一种双嘧达莫杂质定位溶液，包括如下步骤：
[0016]将双嘧达莫与二乙醇胺在碱性催化剂的条件下进行反应即得定位溶液；所述定位溶液为包括双嘧达莫杂质B、双嘧达莫杂质D和双嘧达莫的混合溶液，所述双嘧达莫杂质B和双嘧达莫杂质D的摩尔浓度比为1：(2～10)。
[0017]本专利技术关于双嘧达莫杂质定位溶液的技术方案中的一个技术方案，至少具有以下有益效果：
[0018]本专利技术的定位溶液可以用于同时检测双嘧达莫杂质B和双嘧达莫杂质D，减少了对对照品的依赖，弥补了中国食品药品检定研究院暂无双嘧达莫杂质B与双嘧达莫杂质D对照品出售的缺陷。另外，本专利技术的制备方法简单，起始原料容易获取，本专利技术限定了双嘧达莫杂质B和双嘧达莫杂质D的摩尔浓度比为1：(2～10)。利用定位溶液中的双嘧达莫杂质B和双嘧达莫杂质D的摩尔浓度的差异，在液相色谱中利用峰面积大小定位双嘧达莫杂质B和双嘧达莫杂质D，且可以不用限制特定的色谱条件即可分辨。
[0019]根据本专利技术的一些实施方式，以双嘧达莫的浓度计，将所述混合溶液采用溶剂稀释至6μg/mL～2mg/mL。
[0020]根据本专利技术的一些实施方式，所述溶剂为有机溶剂或含有有机溶剂的水溶液。
[0021]根据本专利技术的一些实施方式，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或乙腈中的至少一种。
[0022]根据本专利技术的一些实施方式，所述双嘧达莫的CAS编号为58
‑
32
‑
2。
[0023]根据本专利技术的一些实施方式，所述双嘧达莫杂质B的CAS编号为16908
‑
47
‑
7。
[0024]根据本专利技术的一些实施方式，所述双嘧达莫杂质D的CAS编号为1176886
‑
12
‑
6。
[0025]本专利技术的第二方面提供一种双嘧达莫杂质定位溶液的制备方法，包括如下步骤：
[0026]将双嘧达莫与二乙醇胺在碱性催化剂的条件下进行反应即得定位溶液；所述定位溶液中包括双嘧达莫杂质B、双嘧达莫杂质D和双嘧达莫的混合溶液；反应温度为80～220℃。
[0027]根据本专利技术的一些实施方式，所述双嘧达莫与二乙醇胺的摩尔比为1:(3.9～7.7)。
[0028]根据本专利技术的一些实施方式，所述碱性催化剂包括氢氧化钠、碳酸钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的至少一种。
[0029]根据本专利技术的一些实施方式，所述反应温度为145℃～155℃。
[0030]根据本专利技术的一些实施方式，所述反应的时间为1.5h～2.5h。
[0031]根据本专利技术的一些实施方式，所述碱性催化剂是双嘧达莫用量的20mol％～30mol％。
[0032]本专利技术的第三方面提供一种双嘧达莫杂质B和双嘧达莫杂质D的定位检测方法，包括如下步骤：
[0033]供试品溶液：将双嘧达莫原料药加入有机溶剂溶解；
[0034]定位溶液：取上述所述的定位溶液；
[0035]液相色谱条件包括如下参数：
[0036]色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶；规格：4.0mm
×
100mm，5μm；
[0037]流动相选自磷酸二氢钾溶液和甲醇的混合溶液、甲酸铵或乙腈的混合溶液；
[0038]检测波长：295nm；柱温为45℃；
[0039]将所述定位溶液、所述供试品溶液按照所述的液相色谱条件分别进行液相色谱分析，通过所述定位溶液对供试品溶液定位检测。
附图说明
[0040]图1是对照品溶液色谱图；
[0041]图2是本专利技术实施例1的定位溶液色谱图；
[0042]图3是供试品溶液色谱图；
[0043]图4是空白溶液色谱图；
[0044]图5是对照品溶液在200nm～400nm波长下的DAD(二极管阵列检测器；Diode Array Detector)光谱图；其中左图为双嘧达莫杂质B的DAD光谱图；右图为双嘧达莫杂质D的DAD光谱图；
[0045]图6是本专利技术实施例1的定位溶液在200nm～400nm波长下的DAD光谱图；其中左图为双嘧达莫杂质B的DAD光谱图；右图为双嘧达莫杂质D的DAD光谱图；
[0046]图7是本专利技术实验例2中的杂质B对照品溶液色谱图；
[0047]图8是本专利技术实验例2中的杂质D对照本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双嘧达莫杂质定位溶液，其特征在于，所述定位溶液为包括双嘧达莫杂质B、双嘧达莫杂质D和双嘧达莫的混合溶液，所述双嘧达莫杂质B和双嘧达莫杂质D的摩尔浓度比为1：(2～10)。2.根据权利要求1所述的双嘧达莫杂质定位溶液，其特征在于，以双嘧达莫的浓度计，将所述混合溶液采用溶剂稀释至6μg/mL～2mg/mL。3.根据权利要求2所述的双嘧达莫杂质定位溶液，其特征在于，所述溶剂为有机溶剂或含有有机溶剂的水溶液。4.根据权利要求3所述的双嘧达莫杂质定位溶液，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或乙腈中的至少一种。5.根据权利要求1～4任一项所述的双嘧达莫杂质定位溶液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将双嘧达莫与二乙醇胺在碱性催化剂的条件下进行反应即得定位溶液；所述定位溶液中包括双嘧达莫杂质B、双嘧达莫杂质D和双嘧达莫的混合溶液；反应温度为80～220℃。6.根据权利要求5所述的双嘧达莫杂质定位溶液的制备方法，其特征在于，所述双嘧达莫与二乙醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐威驰，陈冬华，甘加明，王叶茹，林婷婷，严全鸿，贝琦华，田珩，
申请(专利权)人：广东省药品检验所广东省药品质量研究所，广东省口岸药品检验所，
类型：发明
国别省市：