一种双靶向载药微泡及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种双靶向载药微泡及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明专利技术提供的双靶向载药微泡，包括壳层和内核，所述壳层为双靶向配体修饰的脂质单分子层，所述的双靶向配体修饰的脂质单分子层载有化疗药物紫杉醇。所述内核的组分为惰性气体。本发明专利技术提供的双靶向载药微泡能够靶向肿瘤部位，提高化疗药物紫杉醇在肿瘤部位的积聚量以改善化疗疗效。疗效。疗效。

【技术实现步骤摘要】
一种双靶向载药微泡及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及一种双靶向载药微泡及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]目前化疗仍是治疗胰腺癌的主要方式，但因为化疗药物紫杉醇无法靶向递送到肿瘤部位所以仍存在化疗的疗效差以及全身副作用大的问题。然而，基于纳米技术发展出的化疗药物紫杉醇递送系统(Nat Rev Clin Oncol 2016,13(12),750
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765)被发现可用于增加化疗药物紫杉醇的靶向递送，因此其可作为增加化疗药物紫杉醇靶向递送已改善化疗疗效的新策略。
[0003]在临床前研究或者临床研究中，微泡作为一种微米级的化疗药物紫杉醇递送系统，可联合现有技术—超声靶向爆破技术(Theranostics 2020,10(2),462
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483,Sci Transl Med 2016,8(343),343
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343re2)产生空化效应,用于增加肿瘤血管以及肿瘤细胞的通透性从而促进化疗药物紫杉醇的靶向递送。然而该手段仍受限于胰腺癌血供差的特点，从而导致该手段增加胰腺癌化疗药物紫杉醇靶向递送的程度仍有限，通过在微泡表面修饰上主动靶向配体来进一步增加微泡的靶向递送效率是一种更有效的靶向递送策略。现有技术(Theranostics 2020,10(24),10973
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10992)公开了通过在微泡表面修饰上靶向血管内皮生长因子抗体来增加化疗药物紫杉醇的靶向递送。现有技术(Oncology reports,35(2),801
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808)公开了通过在微泡表面修饰上靶向肿瘤细胞的利妥昔单克隆抗体来增加化疗药物紫杉醇的靶向递送。但上述手段未解决胰腺癌微环境中大量增生的基质会阻碍化疗药物紫杉醇进入肿瘤细胞的问题。
[0004]修饰上cRGD和cCLT1多肽的双靶载药微泡通过联合超声靶向爆破技术，首先微泡联合超声靶向爆破技术产生的空化效应可增加胰腺癌血管的通透性从而先突破第一道肿瘤的生理屏障，使化疗药物紫杉醇从血管内递送到肿瘤组织间隙，接着cCLT1多肽靶向胰腺癌基质中存在的大量的纤连蛋白从而带着化疗药物紫杉醇突破第二道肿瘤的生理屏障，使化疗药物紫杉醇从肿瘤基质中达到肿瘤细胞，最后在cRGD多肽靶向肿瘤细胞促进细胞摄取化疗药物紫杉醇的作用下突破第三道肿瘤的生理屏障，使化疗药物紫杉醇更多的进入肿瘤细胞从而增加化疗的疗效。综上所述，开发的双靶向载药微泡可联合超声定向爆破技术通过按序靶向肿瘤的血管、基质以及肿瘤细胞并突破阻碍化疗药物紫杉醇递送到胰腺癌中的三重屏障达到增加肿瘤的靶向递送效率和改善化疗疗效的目的，这将是一种不错的策略。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种双靶向载药微泡及其制备方法和应用。本专利技术提供的双靶向载药微泡具有靶向递送的特性，可增加化疗药物紫杉醇在肿瘤部位的积聚，从而可以提高化疗疗效。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]一种可以增加化疗药物紫杉醇靶向递送而提高肿瘤化疗疗效的双靶向载药微泡，其中：双靶向载药微泡包括壳层和内核，所述壳层为双靶向配体修饰的脂质单分子层，所述脂质单分子层由二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇2000、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇
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环状RGD肽和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇
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环状CLT1肽以摩尔比85:5:5:5自组装而成；所述内核的组分为惰性气体。
[0008]一种双靶向载药微泡，所述的双靶向载药微泡的平均粒径为1.59微米。
[0009]一种能够靶向递送化疗药物紫杉醇，增加肿瘤部位的化疗药物紫杉醇积聚量从而提高化疗疗效的双靶向载药微泡的制备方法，包括如下步骤：
[0010](1)将二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇2000、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇
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环状RGD肽、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇
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环状CLT1肽和紫杉醇分别溶解在氯仿溶液中，得到混合液A；
[0011](2)将混合液A进行旋干后，在真空干燥箱中烘干过夜，得到薄膜B；
[0012](3)将薄膜B溶解在pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，加热到50℃，水化1小时，形成透明液C；
[0013](4)将透明液C水浴超声5分钟，再进行1分钟的探头超声，将其均质化；
[0014](5)探头超声完后，分别将丙二醇、丙三醇加入上述溶液中，形成混合液D；所述丙二醇、丙三醇和溶液的体积比为1:1:8；
[0015](6)将混合液D转移到容积为3ml的西林瓶中，并向其充入六氟化硫气体，最后机械振荡40
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50秒，以800转/分钟转速离心5分钟，水洗3次去除多余的化疗药物紫杉醇，获得双靶向载药微泡。
[0016]其中，在双靶向载药微泡的合成过程中，所述脂质单分子层中的二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇2000、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇
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环状RGD肽和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇
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环状CLT1肽的摩尔比为85:5:5:5；所述脂质单分子层总质量与紫杉醇的质量比为5:1。
[0017]本专利技术还提供了上述技术方案所述的双靶向载药微泡或上述技术方案所述的制备方法得到的双靶向载药微泡用于改善肿瘤化疗疗效的用途。
[0018]在本专利技术中，将二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇2000、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇
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环状RGD肽、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇
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环状CLT1肽以及紫杉醇通过薄膜水化法合成出双靶向载药微泡。同时，双靶向微泡可以增加化疗药物紫杉醇的靶向递送并联合超声可控的释放出化疗药物紫杉醇，进一步增加了肿瘤部位化疗药物紫杉醇积聚量以及改善化疗疗效。
[0019]本专利技术的有益效果是：
[0020]1、本专利技术通过将双靶向微泡作为化疗药物紫杉醇的载体，可以实现其亲水性的改造使其更容易进入血液循环系统同时延长其在体内的循环时间。
[0021]2、本专利技术提供的双靶向载药微泡，在微泡表面修饰的两种多肽的作用下，可以特异性将化疗药物紫杉醇靶向递送到肿瘤部位，提高肿瘤局部的化疗药物紫杉醇浓度。
[0022]3、本专利技术提供的双靶向载药微泡可在超声的作用下快速释放出化疗药物紫杉醇，实现定向可控释放化疗药物紫杉醇，并且通过微泡联合超声产生的空化效应增加邻近组织的通透性，从而进一步提高肿瘤局部的化疗药物紫杉醇的浓度。
[0023]4、本专利技术提供的提供了双靶向化疗药物紫杉醇的合成方法本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双靶向载药微泡，其特征在于，所述双靶向载药微泡包括壳层和内核；所述壳层为双靶向配体修饰的脂质单分子层，所述脂质单分子层上载有化疗药物紫杉醇；所述脂质单分子层由二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇2000、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇
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环状RGD肽和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇
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环状CLT1肽以摩尔比85:5:5:5自组装而成；所述内核的组分为惰性气体。2.根据权利要求1所述的双靶向载药微泡，其特征在于，所述双靶向载药微泡的平均粒径为1.59微米。3.根据权利要求1或2所述的双靶向载药微泡，其特征在于，在超声波的作用下，所述双靶向载药微泡被破坏形成纳米粒子并释放出化疗药物紫杉醇，从而增加紫杉醇在肿瘤组织的积聚。4.根据权利要求1或2所述的双靶向载药微泡，其特征在于，所述的双靶向载药微泡在表面修饰两种多肽的主动靶向的作用下，增加紫杉醇在肿瘤部位的积聚。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的双靶向载药微泡在制备治疗癌症的药物中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，所述癌症为胰腺癌。7.根据权利要求1
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4中任一项所述的双靶向载药微泡的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇2000...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛辉玉，张路路，梁晓龙，崔立刚，陈文，曾兰，马久祎，汤清双，孙利红，
申请(专利权)人：北京大学第三医院北京大学第三临床医学院，
类型：发明
国别省市：