作为LPA受体2抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及抑制溶血磷脂酸受体2(LPA2)的通式(I)的化合物，具体地，本发明专利技术涉及作为噻吩并嘧啶衍生物的化合物、制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。本发明专利技术的化合物可用于治疗与LPA受体的调节异常有关的疾病或病症，特别是纤维化。特别是纤维化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为LPA受体2抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物
专利

[0001]本专利技术总体上涉及抑制溶血磷脂酸受体的化合物(在下文中LPA抑制剂)；本专利技术涉及作为噻吩并嘧啶衍生物的化合物、制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。
[0002]本专利技术的化合物可以用于例如治疗与LPA受体机制相关的许多障碍。
[0003]专利技术背景
[0004]溶血磷脂酸(LPA)是一种集中在血清中的磷脂介质，其在众多发育和成体过程中通过至少六种同源G蛋白偶联受体(GPCR)充当有效的细胞外信号传递分子，所述过程包括细胞存活、增殖、迁移、分化、血管调节和细胞因子释放。
[0005]这些LPA介导的过程涉及神经系统功能、血管发育、免疫系统功能、癌症、生殖、纤维化和肥胖(参见例如Yung等人,J Lipid Res.2014年7月；55(7):1192
‑
214)。LPA物质的形成取决于其前体磷脂，其通常可以随酰基链长度和饱和度而变化。术语LPA通常表示18:1油酰基
‑
LPA(1
‑
酰基
‑2‑
羟基
‑
sn
‑
甘油3
‑
磷酸)，它是人血浆中数目最丰富的LPA形式，具有16:0
‑
、18:2
‑
和18:1
‑
LPA(参见例如Sano等人,J Biol Chem.2002Dec 13；277(50):21197
‑
206)。所有LPA物质都通过两种主要的代谢途径从膜磷脂产生。取决于合成部位，膜磷脂通过磷脂酶A1(PLA1)、磷脂酶A2(PLA2)或PLA1和卵磷脂
‑
胆固醇酰基转移酶(LCAT)的作用转化成对应的溶血磷脂。自分泌运动因子(autotaxin)(ATX)然后作用于溶血磷脂并将它们转化为LPA物质。第二种途径首先通过磷脂酶D的作用将磷脂转化为磷脂酸。然后PLA1或PLA2将磷脂酸代谢为溶血磷脂酸(参见例如Riaz等人,Int J Mol Sci.2016年2月；17(2):215)。
[0006]ATX活性是血浆细胞外LPA的主要来源，但有助于信号传递池的组织LPA的来源可能不仅涉及ATX，还涉及其它酶。LPA的生物学功能由至少六种公认的细胞表面受体介导。
[0007]所有LPA受体都是视紫质样7
‑
TM蛋白，其通过四个Gα亚基家族(Gα12/13、Gαq/11、Gαi/o和GαS)中的至少两个发出信号。LPA受体通常触发多种异源三聚体G蛋白的应答，从而以依赖于环境和细胞类型的方式产生不同的结果。Gα12/13介导的LPA信号传递通过RHO途径蛋白的活化而调节细胞迁移、侵袭和细胞骨架重新调整。Gαi/o
‑
PI3K下游的RAC活化也调节类似的过程，但LPA诱导的Gαi/o的最显著功能是通过RAF
‑
MEK
‑
MAPK级联的促有丝分裂信号传递和通过PI3K
‑
AKT途径的存活信号传递。LPA偶联的Gαq/11蛋白主要通过PLC以及第二信使IP3和DAG调节Ca2+体内稳态。最后，GαS可以活化腺苷酸环化酶并在LPA刺激后增加cAMP浓度(参见例如Riaz等人,Int J Mol Sci.2016年2月；17(2):215)。
[0008]LPA，尤其是LPA1、LPA2和LPA3，已经涉入迁移、侵袭、转移、增殖和存活，并且在它们的组织分布和下游信号传递途径方面不同。
[0009]LPA1是一种41
‑
kD蛋白，其在所有检查的人成体组织中广泛表达，尽管在不同的水平，并且LPA1信号传递在发育和成年生命中的重要性已通过众多方案得到证明(参见例如Ye等人,2002,Neuroreport.12月3日；13(17):2169
‑
75)。在成年小鼠中观察到LPA1的广泛表达，至少在脑、子宫、睾丸、肺、小肠、心脏、胃、肾、脾、胸腺、胎盘和骨骼肌中明显存在。LPA1也在人类中广泛表达，在胚胎发育过程中表达在空间上受到更多限制。LPA1偶联并活
化三种类型的G蛋白：Gαi/o、Gαq/11和Gα12/13。LPA1活化会诱导一系列细胞应答：细胞增殖和存活、细胞迁移、细胞骨架变化、Ca2+动员、腺苷酸环化酶抑制以及促分裂原活化蛋白激酶、磷脂酶C、Akt和Rho途径的活化(参见例如Choi等人,Annu Rev Pharmacol Toxicol.2010；50:157
‑
86)。
[0010]人类中的LPA2是一种39
‑
kD蛋白，并与LPA1具有约55％氨基酸序列同源性(参见例如Yung等人,J Lipid Res.2014年7月；55(7):1192
‑
214)。在小鼠中，LPA2在肾脏、子宫和睾丸中高表达，在肺中中度表达；在人体组织中，在睾丸和白细胞中检测到LPA2的高表达，在前列腺、脾、胸腺和胰腺中发现中度表达。
[0011]在信号传递活性方面，LPA2主要活化与LPA1所触发的相同的途径，但有一些例外，即其独特的串流(cross
‑
talk)行为。例如，LPA2通过与粘着斑分子TRIP6的相互作用促进细胞迁移(参见例如Lai YJ,2005,Mol.Cell.Biol.25:5859
‑
68)，并且还报道了几种PDZ蛋白和锌指蛋白直接与LPA2的羧基端尾巴相互作用(参见例如Lin FT,2008,Biochim.Biophys.Acta 1781:558
‑
62)。
[0012]人LPA3是一种40
‑
kD蛋白，并与LPA1(约54％)和LPA2(约49％)具有序列同源性。在成年人中，LPA3在心脏、胰腺、前列腺和睾丸中高度表达。在脑、肺和卵巢中也发现了中等水平的表达。与LPA1和LPA2一样，LPA3的信号传递活性源于它与Gαi/o和Gαq/11的偶联(参见例如Ishii等人,Mol Pharmacol 58:895
‑
902,2000)。每种LPA在整个身体中都有多种重要的调节功能。
[0013]由于LPA信号传递已经与许多疾病状态密切相关，因此人们对开发特异性LPA抑制剂表现出了极大的兴趣(参见例如Stoddard等人,Biomol Ther(Seoul)2015年1月；23(1):1
‑
11)。不同的研究已经证实了LPA在肺纤维化(PF)的发病机制中的积极作用，肺纤维化是一种以肺泡上皮细胞损伤、肌成纤维细胞积聚和细胞外基质蛋白沉积为特征的破坏性疾病，其导致肺功能丧失和死亡(参见例如Wilson MS,Wynn TA(2009),Mucosal Immunol 2:103
‑
121)。
[0014]证据表明，在PF患者的支气管肺泡灌洗液中的溶血磷脂酸水平显著增加，其中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物其中R是H或选自(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基和5
‑
6元杂芳基，其中所述杂芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1‑
C4)烷基、卤代、(C1‑
C4)卤代烷基；R1是H或(C1‑
C4)烷基；R2是H或选自(C1‑
C4)烷基、卤代、(C1‑
C4)卤代烷基和(C3‑
C8)环烷基；R3是H或(C1‑
C4)烷基；A选自5
‑
6元杂芳基和芳基，其中所述杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1‑
C4)烷基、
‑
C(O)R1、
‑
C(O)OR1、
‑
C(O)R1、(C1‑
C4)卤代烷基、卤代、
‑
NR
A
C(O)R1、
‑
NR
A
C(O)OR1、
‑
NR
A
C(O)
‑
(C1‑
C4)亚烷基
‑
OR1、
‑
NR
A
C(O)R
C
、
‑
NR
A
C(O)NR
A
R
B
、
‑
N(C1‑
C4)亚烷基
‑
NR
A
R
B
、芳基和杂芳基，其任选地被一个或多个(C1‑
C4)烷基和(C1‑
C4)卤代烷基取代，或当A是芳基时，它可以稠合至任选地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的第二个饱和或不饱和环以形成二环环系统，所述二环环系统任选地被一个或多个选自
‑
C(O)R1、(C1‑
C4)烷基和氧代的基团取代；R
C
选自杂芳基、芳基、(C3‑
C8)环烷基和(C4‑
C8)杂环烷基，其中所述杂芳基、芳基、杂环烷基和环烷基可以任选地被一个或多个(C1‑
C4)烷基和
‑
C(O)OR1取代；R
A
和R
B
在每次出现时独立地是H或选自(C1‑
C4)烷基、(C3‑
C8)环烷基、(C1‑
C6)卤代烷基和卤代，或R
A
和R
B
可以与它们所连接的氮原子一起形成4
‑
6元饱和杂环系统，所述杂环系统任选地含有另一个选自N、S和O的杂原子，所述杂环系统可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基和卤代，前提条件是，当R是甲基且A是芳基时，所述芳基未被一个或多个甲基和氯取代。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R是H或选自(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基和5
‑
6元杂芳基，其中所述杂芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1‑
C4)烷基、卤代和(C1‑
C4)卤代烷基；R1是H或(C1‑
C4)烷基；R2是H或选自(C1‑
C4)烷基、卤代、(C1‑
C4)卤代烷基和(C3‑
C8)环烷基；
R3是(C1‑
C4)烷基；A选自5
‑
6元杂芳基和芳基，其中所述杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1‑
C4)烷基、
‑
C(O)R1、
‑
C(O)OR1、(C1‑
C4)卤代烷基、卤代、
‑
NR
A
C(O)R1、
‑
NR
A
C(O)OR1、
‑
NR
A
C(O)
‑
(C1‑
C4)亚烷基
‑
OR1、
‑
NR
A
C(O)R
C
、芳基和杂芳基，其任选地被一个或多个(C1‑
C4)烷基和(C1‑
C4)卤代烷基取代，或当A是芳基时，它可以稠合至任选地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的第二个饱和或不饱和环以形成二环环系统，所述二环环系统任选地被一个或多个选自
‑
C(O)R1和(C1‑
C4)烷基的基团取代；R
C
选自杂芳基和(C4‑
C8)杂环烷基，其中所述杂芳基和杂环烷基可以任选地被一个或多个(C1‑
C4)烷基和
‑
C(O)OR1取代；R
A
是H或(C1‑
C4)烷基，前提条件是，当R是甲基且A是芳基时，所述芳基未被一个或多个甲基和氯取代。3.根据权利要求1和2所述的式(I)的化合物，其中A选自5
‑
6元杂芳基和芳基，其中所述杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1‑
C4)烷基、
‑
C(O)R1、
‑
C(O)OR1、
‑
C(O)R1、(C1‑
C4)卤代烷基、卤代、
‑
NR
A
C(O)R1、
‑
NR
A
C(O)OR1、
‑
NR
A
C(O)
‑
(C1‑
C4)亚烷基
‑
OR1、
‑
NR
A
C(O)R
C
、
‑
NR
A
C(O)NR
A
R
B
、
‑
N(C1‑
C4)亚烷基
‑
NR
A
R
B
、选自异唑、吡啶、噻唑、唑、1,2,4
‑
二唑、1,3,4
‑
二唑和吡唑的杂芳基和芳基，其任选地被一个或多个(C1‑
C4)烷基和(C1‑
C4)卤代烷基取代；或A是芳基，它可以稠合至任选地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的第二个饱和或不饱和环以形成二环环系统，所述二环环系统任选地被一个或多个选自
‑
C(O)R1、(C1‑
C4)烷基和氧代的基团取代。4.根据任意权利要求1
‑
3所述的式(I)的化合物，其中当A是5
‑
6元杂芳基时，所述5
‑
6元杂芳基选自噻唑、噻吩和呋喃。5.根据任意权利要求1
‑
4所述的式(I)的化合物，其中当R
C
是杂芳基时，所述杂芳基是任选地被一个或多个(C1‑
C4)烷基和
‑
C(O)OR1取代的异唑。6.根据权利要求1
‑
5所述的式(I)的化合物，所述化合物选自以下至少一种：N
‑
[4
‑
甲基
‑5‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[7
‑
(三氟甲基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酸甲酯，N
‑
[5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
{[7
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1,2
‑
唑
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基]氨基}丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑4‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酸甲酯，2
‑
环丙基
‑7‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1,2
‑
唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[5
‑
(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
唑
‑5‑
基)噻吩
‑2‑
基]磺酰基}哌嗪
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
({7
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基}氨基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)噻吩
‑2‑
甲酸甲酯，7
‑
甲基
‑
N
‑
[(2S)
‑1‑
{4
‑
[4
‑
(2
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)苯磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，N
‑
[5
‑
氟
‑2‑
甲基
‑4‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
({7
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基}氨基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)苯基]乙酰胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
[4
‑
(3
‑
溴苯磺酰基)哌嗪
‑1‑
基]丙烷
‑2‑
基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑
4
‑
胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
{4
‑
[(4,5
‑
二氯噻吩
‑2‑
基)磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
[4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯磺酰基)哌嗪
‑1‑
基]丙烷
‑2‑
基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
{4
‑
[(4
‑
溴
‑5‑
氯噻吩
‑2‑
基)磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
[4
‑
(4
‑
溴
‑3‑
氯苯磺酰基)哌嗪
‑1‑
基]丙烷
‑2‑
基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，N
‑
[(2S)
‑1‑
{4
‑
[4
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，4
‑
溴
‑5‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
({7
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基}氨基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)噻吩
‑2‑
甲酸甲酯，7
‑
甲基
‑
N
‑
[(2S)
‑1‑
{4
‑
[(2
‑
苯基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，7
‑
甲基
‑
N
‑
[(2S)
‑1‑
{4
‑
[(2
‑
苯基嘧啶
‑5‑
基)磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，N
‑
[4
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
({7
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基}氨基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)苯基]吡啶
‑4‑
甲酰胺，7
‑
甲基
‑
N
‑
[(2S)
‑1‑
{4
‑
[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，N
‑
[2
‑
氯
‑5‑
氟
‑4‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
({7
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基}氨基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)苯基]乙酰胺，N
‑
[4
‑
甲基
‑5‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
({7
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基}氨基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]丙烯酰胺，N
‑
[4
‑
甲基
‑5‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
({7
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基}氨基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酸甲酯，7
‑
甲基
‑
N
‑
[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[5
‑
(1,2
‑
唑
‑5‑
基)噻吩
‑2‑
基]磺酰基}哌嗪
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，N
‑
[5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
({2
‑
环丙基
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基}氨基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]乙酰胺，7
‑
甲基
‑
N
‑
[(2S)
‑1‑
{4
‑
[(2
‑
甲基
‑
1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基)磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}丙烷
‑2‑
基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，1
‑
[5
‑
({4
‑
[(2S)
‑2‑
({7
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基}氨基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}磺酰基)
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吲哚
‑1‑
基]乙烷
‑1‑
酮，7
‑
甲基
‑
N
‑
[(2S)
‑1‑
[4
‑
({1
‑
[5
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基]
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}磺酰基)哌嗪
‑1‑
基]丙烷
‑2‑
基]噻吩并[3,2
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：