贝派地酸的晶形制造技术

本发明专利技术涉及贝派地酸的晶形A和晶形B、其制备方法和包含晶形A或晶形B的组合物。备方法和包含晶形A或晶形B的组合物。

Crystal form of bepidic acid

The invention relates to crystal form a and crystal form B of bepidic acid, a preparation method thereof and a composition comprising crystal form a or crystal form B. Preparation method and composition comprising crystal form a or crystal form B< br/>

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】贝派地酸的晶形
[0001]本专利技术涉及贝派地酸(Bempedoic acid)(式(1)化合物)的晶形，及其制备方法。
[0002]专利技术背景
[0003]本专利技术涉及贝派地酸(式(1)化合物)的晶形，及其制备方法；
[0004][0005]贝派地酸，8
‑
羟基
‑
2,2,14,14
‑
四甲基十五烷二酸，是一种双作用的AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活剂和ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂。贝派地酸正在接受监管审批，用于口服治疗高胆固醇血症。
[0006]贝派地酸公开于WO 2004067489申请中。该申请中公开的制备方法提供了非常粘稠的油状物形式的贝派地酸。WO2018218147申请中公开了贝派地酸的固体形式。所公开的形式的缺点是它非常粘并且表现出差的流动特性，这对药物制剂开发和药物生产操作(例如压片)期间的各个阶段产生不利影响。
[0007]因此，开发一种无粘性并显示出良好流动特性和结晶度的贝派地酸的晶形是有利的。
[0008]专利技术简述
[0009]本专利技术涉及贝派地酸(式(1)化合物)的晶形A或晶形B、其制备方法和包含其的制剂；
[0010][0011]本专利技术还涉及包含贝派地酸的晶形A或晶形B的药物组合物。
[0012]本专利技术的贝派地酸的晶形无粘性、具有改善的结晶度和流动性。
[0013]附图简述
[0014]图1描绘了根据实施例1至23制备的贝派地酸的晶形A的X射线粉末衍射图(XRPD)。
[0015]图2描述了根据实施例1至23制备的贝派地酸的晶形A的DSC图。
[0016]图3描绘了根据实施例24制备的贝派地酸的水合物晶形B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0017]图3描绘了根据实施例24制备的贝派地酸的水合物晶形B的差示扫描量热法(DSC)图。
[0018]图4描述了根据实施例24制备的贝派地酸的水合物晶形B的热重分析(TGA)图。
[0019]专利技术详述
[0020]本专利技术涉及贝派地酸(式(1)化合物)的晶形A和晶形B、其制备方法和包含其的制剂。
[0021]晶形A可以通过具有2θ值10.3
°
、17.5
°
和18.0
°
2θ(
±
0.2
°
2θ)的XRPD图来表征。固体形式A还可以通过具有2θ值10.3
°
、17.5
°
、18.0
°
、18.7
°
和21.8
°
2θ(
±
0.2
°
2θ)的XRPD图来表征。可以通过下表中描述的XRPD图进一步表征固体形式：
[0022][0023][0024]晶形A也可以通过图1中描绘的XRPD图或图2中描绘的DSC图来表征。
[0025]可以通过包括以下的方法制备固体形式A：
[0026]a.将式(1)化合物溶解在有机溶剂中以得到溶液；
[0027]b.分离固体形式。
[0028]步骤a中的有机溶剂可以选自C1‑
C6醇(例如甲醇、或乙醇、或丙醇、或2
‑
丙醇、或异丙醇、或丁醇、或2
‑
丁醇、或戊醇、或2
‑
戊醇、或己醇)、或丙酮、或乙酸酯(例如乙酸甲酯、或乙酸乙酯、或乙酸丙酯、或乙酸丁酯)、或二甲基亚砜、或四氢呋喃、或2
‑
甲基
‑
四氢呋喃、或乙酸、或其混合物。
[0029]优选地，溶剂选自甲醇、或乙醇、或丙酮、或乙酸乙酯。
[0030]式(1)化合物在溶剂中的浓度可以是：
[0031]1.在溶剂选自C1
‑
C6醇的情况下，浓度可以为250
‑
500g/L，优选为200
‑
300g/L；
[0032]2.在溶剂是丙酮的情况下，浓度可以为100
‑
250g/L；
[0033]3.在溶剂选自乙酸酯的情况下，浓度可以为100
‑
250g/L；
[0034]4.在溶剂选自二甲基亚砜、或四氢呋喃、或2
‑
甲基
‑
四氢呋喃、或乙酸的情况下，浓度可以为200
‑
300g/L。
[0035]贝派地酸可以在10℃至所用溶剂的回流温度之间的温度下溶解，优选地可以使用20℃至50℃的温度，更优选地可以使用20℃至30℃的温度。
[0036]通过浓缩溶液，例如使用旋转蒸发器将溶液浓缩至例如原始体积的2/3或1/2或1/3或1/4，或者可以将溶液蒸发至干，在步骤b中获得晶形A。或者可以将溶液冷却至
‑
50℃至0℃，优选
‑
30℃至
‑
10℃的温度，并在该温度下搅拌15至300分钟。也可以将溶液冷却至
‑
50℃至0℃，优选
‑
30℃至
‑
10℃的温度并在该温度下在不搅拌的情况下静置15至300分钟。或者可以向溶液中加入反溶剂(即难溶解贝派地酸的溶剂)，例如烷烃(如戊烷、或庚烷、或己烷、或辛烷、或环己烷、或环庚烷、或环辛烷)或芳族溶剂(如甲苯)或水。供选择地，可以将步骤a中得到的溶液添加到反溶剂中。使用的溶剂和反溶剂之间的体积比可以为1:4至1:20、或1:6至1:20、或1:5至1:12、或1:8至1:12。然后将溶剂/反溶剂混合物在0℃至30℃的温度下搅拌5分钟至24小时。溶剂/反溶剂混合物也可以任选地冷却至
‑
50℃至0℃，优选
‑
30℃至
‑
10℃的温度，并在该温度下搅拌5分钟至24小时。获得的固体可以通过任何合适的技术分离，例如使用过滤。
[0037]贝派地酸的晶形A也可以通过包括以下的方法制备：
[0038]a.将式(1)化合物与有机溶剂混合以得到混合物；
[0039]b.加热所述混合物以溶解式(1)化合物；
[0040]c.分离固体形式。
[0041]步骤a中的有机溶剂可以选自乙腈、或甲苯、或1,4
‑
二氧六环、或氯化溶剂(如氯仿或二氯甲烷)、或其混合物。
[0042]式(1)化合物在溶剂中的浓度可以是：
[0043]1.在溶剂选自氯化溶剂(如氯仿或二氯甲烷)的情况下，化合物(1)的浓度可以为100
‑
200g/L；
[0044]2.在溶剂为甲苯的情况下，化合物(1)的浓度可以为100
‑
200g/L；
[0045]3.在溶剂为1,4
‑
二氧六环的情况下，化合物(1)的浓度可以为300
‑
600g/L；
[0046]4.在溶剂是乙腈的情况下，化合物(1)的浓度可以为5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(1)化合物的晶形A，其特征在于XRPD图具有2θ值10.3
°
、17.5
°
和18.0
°
2θ(
±
0.2
°
2θ)；2.根据权利要求1所述的晶形，其特征在于XRPD图具有2θ值10.3
°
、17.5
°
、18.0
°
、18.7
°
和21.8
°
2θ(
±
0.2
°
2θ)。3.根据权利要求1或2的晶形，其特征在于XRPD图描绘在图1中。4.根据权利要求1至3中任一项所述的晶形的制备方法，包括：a.将式(1)化合物溶解于有机溶剂中以得到溶液；b.分离固体形式。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂选自C1‑
C6醇、或丙酮、或乙酸酯、或二甲基亚砜、或四氢呋喃、或2
‑
甲基
‑
四氢呋喃(2
‑
methyl
‑
tetrahydrofurate)或乙酸。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述C1‑
C6醇选自甲醇、或乙醇、或丙醇、或2
‑
丙醇、或异丙醇、或丁醇、或2
‑
丁醇、或戊醇、或2
‑
戊醇或己醇。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述乙酸酯选自乙酸甲酯、或乙酸乙酯、或乙酸丙酯或乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：斯索恩有限公司，
类型：发明
国别省市：