治疗血管畸形的方法技术

本发明专利技术涉及抑制TIE2激酶的方法，其有益于静脉畸形的生长的治疗。具体而言，本发明专利技术涉及单独使用或与第二治疗剂组合使用式I化合物(瑞把替尼)及其盐的方法(瑞把替尼)及其盐的方法(瑞把替尼)及其盐的方法(瑞把替尼)及其盐的方法

Methods of treating vascular malformation

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗血管畸形的方法
[0001]本申请主张2019年8月12日提交的U.S.S.N.62/885,519的优先权，其内容以全文引用的方式并入本文中。
[0002]专利技术背景
[0003]内膜内皮细胞激酶
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2(TIE2)主要限于在血管的内皮细胞中表现。TIE2为血管生成素1(ANGPT1)、血管生成素2(ANGPT2)及血管生成素4(ANGPT4)的受体，且此信息传递系统在血管增生(新血管从现有血管芽生)及血管新生(新血管重新形成)两者中扮演重要的角色。
[0004]血管畸形包含各种各样的脉管系统疾病。这些疾病包括静脉畸形、淋巴管畸形、微血管畸形、动脉畸形及动静脉畸形。任何血管类型或组合皆可能涉及到畸形。血管畸形会随时间增长且会迅速生长，并且会发生局部组织浸润。静脉畸形可限制于局部或多病灶性发生。静脉畸形可与疼痛、肿胀、出血、外形病变、血栓形成及其他显著的发病有关。静脉畸形可影响诸如皮肤、关节、肌肉、肠道及骨骼的组织。许多静脉畸形可通过手术、雷射疗法或硬化疗法来治疗，然而并非所有静脉畸形都适合这些治疗。在大多数情况下，静脉畸形会在常规治疗的后复发。
[0005]已有大约50％的静脉畸形病例与性腺有所关联或与TIE2激酶的体细胞突变有关。这些突变活化了TIE2激酶，导致内皮细胞生长失调及静脉畸形。因此，需要有新的用于这些与TIE2变动有关的疾病的治疗。

技术实现思路

[0006]本文描述的是为TIE2激酶的抑制剂的化合物及其在治疗或预防静脉畸形增长中的用途。本专利技术涉及使用以下所述的式I化合物作为TIE2的强抑制剂以治疗静脉畸形的方法：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐。
[0009]例如，本文提供一种治疗有需要的患者的TIE2激酶介导的血管异常或TIE2激酶突变体介导的血管异常的方法，其包含向该患者施用治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐。
[0010]此外，本文提供一种治有需要的患者的血管异常的方法，其包含向该患者施用治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述血管异常由TIE2激酶介导或由TIE2激酶突变体介导。
[0011]再者，本文提供一种用于治疗有需要的患者的TIE2激酶介导的血管异常或TIE2激酶突变体介导的血管异常的式I化合物或其药学上可接受的盐，其包含向该患者施用治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐。
[0012]本文还提供一种治疗有需要的患者的静脉畸形的方法，其包含向该患者每天一次或两次施用约100mg至约200mg的式I化合物，或其药学上可接受的盐。
[0013]本文还提供一种用于治疗有需要的患者的静脉畸形的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其包含向该患者每天一次或两次施用约100mg至约200mg的式I化合物，或其药学上可接受的盐。
附图说明
[0014]图1A
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E显示在使用经转染的CHO细胞的测定法中使用式I化合物抑制各种TIE2突变型(分别为R849W、L914F、R1099*、Y897C/R915C及Y897F/R915L)的磷酸化。
[0015]图2显示在使用经转染的人类脐静脉内皮细胞的测定法中使用式I化合物抑制各种TIE2突变型的磷酸化。
[0016]图3显示在使用经转染的人类脐静脉内皮细胞及各种TIE2突变型的测定法中使用式I化合物抑制下游信息传递蛋白AKT的磷酸化。
[0017]图4显示在使用经转染的人类脐静脉内皮细胞及各种TIE2突变型的测定法中使用式I化合物抑制下游信息传递蛋白STAT1的磷酸化。
[0018]图5A
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F显示在使用经转染的人类脐静脉内皮细胞及各种TIE2突变型(分别为WT或L914F、R849W、R1099*、Y897C/R915C、Y897C/R915L及T1105N/T1106P)的测定法中使用式I化合物恢复细胞的形态。
[0019]图6A
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F显示在使用经转染的人类脐静脉内皮细胞及各种TIE2突变型的测定法中使用式I化合物表现ANGPT2、PDGFB、ADAMTS1、ADAMTS9、PLAT及PLAU的效果。
[0020]图7显示在使用经转染的人类脐静脉内皮细胞及各种TIE2突变型的测定法中使用式I化合物恢复胞外纤连蛋白。
[0021]图8A显示实例10中所述的实验设计的示意图，其用于在静脉畸形模型中通过式I化合物评估体内的突变型TIE2人类脐静脉内皮细胞的生长的抑制，其中在第0天给予小鼠对照饮食或注入式I化合物的饮食。
[0022]图8B显示式I化合物在第7天在静脉畸形的体内模型中对于突变型TIE2血管病变的眼观外型的效果。
[0023]图9显示式I化合物在第7天在静脉畸形的体内模型中对于突变型TIE2血管病变的尺寸的效果。
[0024]图10显示式I化合物在第7天在静脉畸形的体内模型中对于突变型TIE2血管病变的平滑肌细胞及外被细胞覆盖率的效果。
[0025]图11显示式I化合物在第7天在静脉畸形的体内模型中对于突变型TIE2血管病变中的TIE2的磷酸化的效果。
[0026]图12显示式I化合物在第16天在静脉畸形的体内模型中对于突变型TIE2血管病变的尺寸的效果。
[0027]图13显示式I化合物在第16天在静脉畸形的体内模型中对于突变型TIE2血管病变
的平滑肌细胞及外被细胞覆盖率的效果。
[0028]图14显示式I化合物在第16天在静脉畸形的体内模型中对于突变型TIE2血管病变中的TIE2的磷酸化的效果。
[0029]图15显示式I化合物在第7及16天在静脉畸形的体内模型中对于突变型TIE2血管病变的血管形态的效果。
[0030]图16A显示实例10中所述的实验设计的示意图，其用于在静脉畸形模型中通过式I化合物评估体内的突变型TIE2人类脐静脉内皮细胞的生长的抑制，其中在第7天给予小鼠对照饮食或注入式I化合物的饮食。
[0031]图16B显示式I化合物在静脉畸形的体内模型中对于先前确立的突变型TIE2血管病变的眼观外型的效果。
[0032]图17A
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B显示式I化合物在静脉畸形的体内模型中对于先前确立的突变型TIE2血管病变的尺寸以及对于突变型TIE2血管病变的平滑肌细胞及外被细胞覆盖率的效果。
[0033]图18A
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D比较式I化合物从注射日(第0天)至第7天的对于表现野生型及L914F TIE2突变型的血管畸形(VM)病变的效果。通过肉眼可见的(图18A)及显微镜的(图18B)影像以及血管脉管面积的量化(图18C及图18D)，将使用式I化合物饮食的治疗与使用对照饮食的治疗以及未经治疗的VM病变进行比较。
[0034]图19A
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C提供从注射日(第0天)至第16天，或从第7天至第16天的表现野生型及L914F TIE2突变型的血管畸形(VM)病变的治疗比较。包括了未经治疗的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的患者的TIE2激酶介导的血管异常或TIE2激酶突变体介导的血管异常的方法，其包含向该患者施用治疗有效量的式I化合物：或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中该药学上可接受的盐为甲苯磺酸盐。3.如权利要求1所述的方法，其中该TIE2激酶介导的血管异常或TIE2激酶突变体介导的血管异常为慢血流型畸形。4.如权利要求3所述的方法，其中该慢血流型畸形选自微血管畸形、淋巴管畸形或静脉畸形。5.如权利要求4所述的方法，其中该慢血流型畸形为静脉畸形。6.如权利要求1所述的方法，其包含向该患者施用式I化合物每天一次、间歇非每天一次、每隔一天一次，每隔两天一次、每隔一周一次、每天两次、每周一次或每周两次。7.如权利要求1所述的方法，其包含每天向该患者施用约57mg至约1200mg的式I化合物。8.如权利要求1所述的方法，其包含每天向该患者施用约100mg的式I化合物。9.如权利要求1所述的方法，其包含向该患者施用约150mg、200mg或300mg的式I化合物每天一次或两次。10.一种治疗有需要的患者的血管异常的方法，其包含向该患者施用治疗有效量的式I化合物：或其药学上可接受的盐；其中所述血管异常是由TIE2激酶所介导或由TIE2激酶突变体介导的。11.如权利要求1或10所述的方法，其进一步包含向该患者施用第二治疗剂。12.如权利要求11所述的方法，其中该第二治疗剂为VEGF抑制剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中该VEGF抑制剂选自帕唑帕尼(pazopanib)、贝伐单抗(bevacizumab)、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、帕纳替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、乐伐替尼(lenvatinib)、贝伐单抗(bevacizumab)及ziv
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阿柏西普(ziv
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aflibercept)。14.如权利要求11所述的方法，其中该第二治疗剂为Akt抑制剂。15.如权利要求14所述的方法，其中该Akt抑制剂选自AZD5363、米替福新(miltefosine)、哌立福新(perifosine)、VQD
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002、MK
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2206、GSK690693、GDC
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0068、曲西立滨(triciribine)、CCT128930、PHT
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427及厚朴酚(honokiol)。16.如权利要求11所述的方法，其中该第二治疗剂为mTOR抑制剂。17.如权利要求16所述的方法，其中该mTOR抑制剂选自西罗莫司(sirolimus)、坦西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、AP23841、AZD8055、BEZ235、BGT226、迪福莫司(deferolimus)(AP23573/MK
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8669)、EM101/LY303511、EX2044、EX3855、EX7518、GDC0980、INK
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128、KU
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0063794、NV
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128、OSI
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027、PF
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4691502、雷帕霉素类似物(rapalogs)、雷帕霉素(rapamycin)、瑞达莫司(ridaforolimus)、SAR543、SF1126、WYE
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125132、XL765、佐他莫司(zotarolimus)(ABT578)、托林1(torin 1)、GSK2126458、AZD2014、GDC
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0349及XL388。18.如权利要求11所述的方法，其中该第二治疗剂为PI3K抑制剂。19.如权利要求18所述的方法，其中该PI3K抑制剂选自艾德昔布(idelalisib)、科帕昔布(copanlisib)、度维昔布(duvelisib)、阿培昔布(alpelisib)、NVP
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BEZ235、BKM
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120、GDC
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0941、GDC
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0980、SF1126、PX
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866、PF
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04691502、XL
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765、XL
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147、GSK2126458及ZSTK474。20.一种式I化合物或其药学上可接受的盐其用于治疗有需要的患者的TIE2激酶介导的血管异常或TIE2激酶突变体介导的血管异常，其包含向该患者施用治疗有效量的式I化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：德西费拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：