新组合物制造技术

技术编号:34120927 阅读:12 留言:0更新日期:2022-07-14 13:00
提供了一种组合物,该组合物包含基于重量、数量或体积的平均直径在约10nm和约700μm之间的多个颗粒,这些颗粒由以下构成:(a)实芯,该实芯优选包含生物活性剂;(b)一个或多个离散层,其围绕所述芯,所述一个或多个层各自包含至少一种单独的包衣材料;和(c)包衣材料的最终外涂层,该外涂层围绕、包围和/或封装所述芯和所述先前施加的包衣材料层,并且最终层的厚度小于所述先前施加的层。所述层(b)和(c)优选通过气相涂布技术例如原子层沉积来施加。当芯包含生物活性剂时,组合物可以提供所述活性剂的延迟或持续的释放而没有突发效应。性剂的延迟或持续的释放而没有突发效应。性剂的延迟或持续的释放而没有突发效应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新组合物


[0001]本专利技术涉及一种用于例如药物递送领域的新制剂。
[0002]现有技术和背景
[0003]明显现有已公布文件在本说明书中的列举或讨论不应必然地被视为承认所述文件是现有技术或公知常识的一部分。
[0004]在药物递送领域,控制药物释放曲线的能力至关重要。期望的是确保活性成分在施用后以期望和可预测的体内速率释放,以确保最佳的药代动力学曲线。
[0005]在持续释放组合物的情况下,药物递送组合物提供使活性成分的任何初始快速释放最小化的释放曲线也是至关重要的,即在施用后不久血浆中的大浓度药物。在治疗窗窄的药物的情况下,这种突发释放可能是危险的。
[0006]在可注射悬浮液的特定情况下,确保控制悬浮颗粒的大小以便它们可以通过针头注射也很重要。如果存在大的聚集颗粒,它们不仅会堵塞要注射的悬浮液通过的针头,而且不会在注射液中形成稳定的悬浮液(即,它们反而会易于沉到注射液的底部)。
[0007]因此,本领域普遍需要有效和/或改进的药物转运和递送系统。
[0008]原子后期沉积(ALD)是一种用于在固体基材上沉积薄膜的技术,该薄膜包含多种材料,包括有机材料、生物材料、聚合物材料,尤其是无机材料,例如金属氧化物。
[0009]该技术通常在低压和升高的温度下进行。薄膜包衣是通过将ALD反应器室内的固体基材交替暴露于气相中的汽化反应物而产生的。基材可以是硅晶片、粒状材料或小颗粒(例如微粒或纳米颗粒)。
[0010]固体包衣保护被包衣基材免受化学反应(分解)和物理变化的影响。ALD还可以潜在地用于控制基材材料在溶剂中的释放速率,这使其在活性药物成分的制剂中具有潜在的用途。
[0011]在ALD中,可以是含金属的第一前体被送入ALD反应器室(在所谓的

前体脉冲

中),并在基材表面形成吸附的原子或分子单层。然后从反应器中吹扫过量的第一前体,然后将诸如水的第二前体脉冲输入反应器。这与第一前体反应,导致在基材表面上形成例如金属氧化物的单层。随后的吹扫脉冲之后是第一前体的另一个脉冲,因此开始了相同事件的新循环(所谓的

ALD循环

)。
[0012]薄膜包衣的厚度尤其受所进行的ALD循环次数的控制。
[0013]在正常ALD工艺中,由于在任何一个循环中仅产生原子或分子单层,因此这些单层之间没有形成可辨别的物理界面,这在基材表面基本上成为连续体。
[0014]在国际专利申请WO2014/187995中,描述了一种方法,其中执行多个ALD循环,然后定期从反应器中取出所得的涂布的基材并重新分散/搅拌以呈现可用于前体吸附的新表面。
[0015]进行搅拌步骤主要是为了解决观察到的纳米颗粒和微米颗粒的问题,即在ALD涂布过程中,颗粒发生聚集,导致这些颗粒之间的接触点形成

针孔

。重新分散/搅拌步骤是通过将涂布的基材置于水中并进行超声处理来进行的,这导致解聚,并破坏涂布活性物质
的各个颗粒之间的接触点。
[0016]已经发现,如WO2014/187995中所述,执行ALD涂布循环



然后进行间歇分散的过程会产生由这些涂布层之间的清晰、可见的物理界面限定的清晰、独立的涂布层。通过诸如透射电子显微镜(TEM)等技术可以清楚地看到这些界面,作为具有较高电子渗透性的区域。如下所述,当包衣从基材表面一次形成一个原子层时,类似的界面是不可见的。即使在连续的ALD循环中将不同的前体送入ALD反应器也是如此。
[0017]我们现在已经发现,在最终的再分散步骤之后,提供最终的、更薄的无机包衣材料

密封

壳是有利的,因为这使得颗粒能够在不采用强力解聚技术例如超声处理的情况下解聚成初级颗粒,因此以易于加工成药物制剂的形式呈现它们。

技术实现思路

[0018]根据本专利技术的第一方面,提供了一种组合物,其形式为基于重量、数量和/或体积的平均直径在10nm和约700μm之间的多个颗粒,其中颗粒包括(即由其构成):
[0019](a)实芯,其优选地包括生物活性剂;
[0020](b)一个或多个离散层,其围绕(在多于一个这样的层的情况下,顺序地)所述芯,所述一个或多个层各自包含至少一种单独的(即单独施加的)包衣材料;和
[0021](c)包衣材料的外(即最终)涂层(

密封壳

),该外涂层围绕、包围和/或封装所述芯和/或所述先前施加的包衣材料层,并且最终层的厚度小于所述先前施加的层,所述组合物在下文中统称为

本专利技术的组合物


[0022]术语

固体

将被本领域技术人员很好地理解为包含当不受限制时保持其形状和密度和/或其中分子通常被压缩紧到其之间的排斥力允许的程度的任何形式的物质。实芯具有至少一个固体外表面,包衣材料层可以沉积到所述至少一个固体外表面上。实芯的内部也可以是实心的或者可以是空心的。例如,如果颗粒在放置入到反应器容器中之前被喷雾干燥,由于喷雾干燥技术,所述颗粒可能是空心的。
[0023]本专利技术的组合物优选是药物组合物,在这种情况下,该组合物可以包含药理学有效量的生物活性剂。此外,所述实芯优选包含所述生物活性剂。
[0024]在这方面,实芯可以基本上由生物活性剂组成或包括所述生物活性剂(所述药剂在下文中可互换称为

药物



活性药物成分(API)

和/或

活性成分

)。生物活性剂还包含生物药物和/或生物制剂。生物活性剂还可以包含不同API的混合物,如不同的API颗粒或包括多于一种API的颗粒。
[0025]通过“基本上由”生物活性剂组成,包含的是实芯基本上仅包含生物活性剂,即其不含非生物活性物质,如赋形剂、载体等(参见下文)。这意指芯可以包括小于约5%,如小于约3%,包含小于约2%,例如小于约1%的此类其它赋形剂。
[0026]在替代方案中,包括生物活性剂的芯可以包含与一种或多种药物成分混合的此类药剂,所述一种或多种药物成分可以包含药学上可接受的赋形剂,如佐剂、稀释剂或载体,和/或可以包含其它生物活性成分。
[0027]生物活性剂可以以结晶、部分结晶和/或无定形状态存在。生物活性剂可以进一步包括在约室温(例如约18℃)和约大气压下处于固态或可以转化为固态的而与物理形式无关任何物质。此类药剂在反应器中包衣时也应保持固体形式,并且在被至少一种上述包衣
材料层包衣时或被覆盖后也不应物理或化学分解至明显一致(即不超过约10%w/w)。生物活性剂可以进一步与另一种活性物质组合(例如混合或作为复合物)存在。
[0028]如本文所用,术语

生物活性本文档来自技高网
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物,其形式为基于重量、数量或体积的平均直径在10nm和约700μm之间的多个颗粒,这些颗粒包括:(a)实芯;(b)一个或多个离散层,其围绕所述芯,所述一个或多个层各自包含至少一种单独的包衣材料;和(c)包衣材料的外涂层,该外涂层围绕、包围和/或封装所述芯和/或所述先前施加的包衣材料层,并且最终层的厚度小于所述先前施加的层。2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述芯包含生物活性剂和/或药学上可接受的赋形剂。3.根据权利要求2所述的组合物,其中所述载体/赋形剂材料是糖或糖醇和/或pH调节剂。4.根据权利要求1所述的组合物,其中所述芯基本上由生物活性剂组成。5.根据权利要求2到4中任一项所述的组合物,其中所述生物活性剂选自镇痛剂、麻醉剂、抗ADHD剂、厌食剂、抗成瘾剂、抗菌剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗原生动物剂、驱虫剂、杀外寄生虫剂、疫苗、抗癌剂、抗代谢剂、烷化剂、抗肿瘤剂、拓扑异构酶、免疫调节剂、免疫刺激剂、免疫抑制剂、合成代谢类固醇、抗凝剂、抗血小板剂、抗惊厥剂、抗痴呆剂、抗抑郁剂、解毒剂、抗高血脂剂、抗痛风剂、抗疟疾剂、抗偏头痛剂、抗炎剂、抗帕金森剂、止痒剂、抗银屑病剂、止吐剂、抗肥胖剂、驱虫剂、抗心律失常剂、抗哮喘剂、抗生素、抗凝剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗纤维蛋白溶解剂、抗出血剂、抗组胺剂、镇咳剂、抗高血压剂、抗毒蕈碱剂、抗分枝杆菌剂、抗氧化剂、抗精神病剂、解热剂、抗风湿剂、抗心律失常剂、抗焦虑剂、催欲剂、强心苷、强心剂、宗教致幻剂、放心药、欣快剂、促食欲剂、抗甲状腺剂、抗焦虑镇静剂、催眠剂、精神安定剂、收敛剂、抑菌剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾素抑制剂、β

肾上腺素受体阻滞剂、血液制品、血液替代品、支气管扩张剂、心脏收缩剂、化疗剂、凝血剂、皮质类固醇、咳嗽遏抑剂、利尿剂、谵妄药、祛痰剂、生育剂、性激素、情绪稳定剂、粘液溶解剂、神经保护剂、促智剂、神经毒素、多巴胺能剂、抗帕金森病剂、自由基清除剂、生长因子、贝特类、胆酸螯合剂、愈合剂、糖皮质激素、盐皮质激素、止血剂、致幻剂、下丘脑

垂体激素、免疫剂、轻泻剂、止泻剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素、血清素、抑制素、兴奋剂、觉醒促进剂、减充血剂、膳食矿物质、双膦酸盐、咳嗽药、眼科药、本体剂、H1拮抗剂、H2拮抗剂、质子泵抑制剂、前列腺素、放射性药物、激素、镇静剂、抗过敏剂、食欲兴奋剂、食欲减退剂、类固醇、拟交感神经药、溶解血栓剂、甲状腺剂、血管扩张剂、黄嘌呤、勃起功能障碍改善剂、胃肠道剂、组胺受体拮抗剂、角质层分离剂、抗心绞痛剂、非甾体抗炎剂、COX

2抑制剂、白三烯抑制剂、大环内酯、NSAID、营养剂、阿片类镇痛剂、阿片拮抗剂、钾通道激活剂、蛋白酶抑制剂、抗骨质疏松剂、认知增强剂、抗尿失禁剂、营养油、抗良性前列腺肥大剂、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、细胞因子、肽模拟物、肽、蛋白质、放射性药物、衰老治疗剂、类毒素、血清、抗体、核苷、核苷酸、维生素、基因材料的一部分、核酸或任何这些的混合物。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中所述芯的基于重量、数量或体积的平均直径在1μm和约50μm之间。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中,不包括最终外涂层,将多于一个的
包衣材料离散...

【专利技术属性】
技术研发人员:A
申请(专利权)人:南爱克萨股份公司
类型:发明
国别省市:

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