一种梯度缓释型载药微球及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种梯度缓释型载药微球及其制备方法，包括：(1)将促软骨修复药物硫酸软骨素CS加入到纳米羟基磷灰石n

【技术实现步骤摘要】
一种梯度缓释型载药微球及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物载体领域，具体涉及一种梯度缓释型载药微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]外伤或疾病导致的软骨损伤在临床上较为常见，由于软骨无血管且软骨细胞迁徙能力差，致使软骨很难自我修复。此外，软骨损伤通常伴随着无菌性炎症的发生，引发疼痛、积水进而发展成为慢性关节炎，故软骨修复的另外一个关键就是抗炎，只有局部炎症被有效抑制，损伤软骨才有可能逐步修复再生。
[0003]因此，需要开发一种梯度缓释型新型载药体系，该载药体系可梯度缓释药物，在植入软骨缺损区域后，首先释放抗炎药物发挥抗炎镇痛作用，减缓损伤初期关节肿胀和疼痛症状，避免炎症和积水等的发生；随后稳定缓释促软骨修复药物，持续促进损伤软骨修复再生，从而实现抗炎和促软骨修复一体化治疗。
[0004]目前，临床上用于软骨修复的药物主要有氨基葡萄糖胶囊、硫酸软骨素、双氯芬酸片、透明质酸等。其中，硫酸软骨素(CS)是一种硫酸化糖胺聚糖类天然多糖，具有促进软骨生长、调控生长因子、加快伤口愈合等多种生物功能，被称为“关节软黄金”。双氯芬酸钠(DS)是一种非甾体抗炎药，通过抑制环氧化酶阻断前列腺素的合成，从而产生显著的镇痛、抗炎和解热作用，其具有用量小、药效强、不良反应轻等特点，常用于骨科各类急慢性疼痛和炎症的治疗。
[0005]聚乳酸
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羟基乙酸(PLGA)一种可完全生物降解的聚酯共聚物，其具有良好的生物相容性，已被用于临床药物输送系统。利用静电纺丝技术可以容易地把药物包封在PLGA纤维基体内部，得到具有药物缓释性能的载药PLGA纳米纤维。但传统静电纺纳米纤维通常以纤维膜的形式用作敷料或者组织工程支架，这极大地限制了其在生物医学领域的应用。
[0006]现有技术中，例如申请号为201910509664.3、申请号为201710121150.1的专利文献均公开了均质处理技术可以将静电纺纳米纤维膜加工成短纤维，从而实现静电纺纤维可注射化。但是，均质处理之后需要离心筛选等步骤，工艺流程长、效率低，且药物和材料损耗大、产率低，得到的短纤维材料也存在长短不一，混有纤维碎片和长纤维缠结，注射容易造成栓塞等风险。

技术实现思路

[0007]基于现有技术中存在的上述不足之处，本专利技术的目的是提供一种梯度缓释型载药微球及其制备方法，制得的梯度缓释型载药微球可分层次释放抗炎药物DS和促软骨修复药物CS。
[0008]为了达到上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0009]一种梯度缓释型载药微球的制备方法，包括以下步骤：
[0010](1)将促软骨修复药物硫酸软骨素CS加入到纳米羟基磷灰石n
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HA的水溶液中，磁力搅拌、离心、冻干后得到CS
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n
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HA；
[0011](2)将得到的CS
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n
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HA和抗炎镇痛药物双氯芬酸钠DS加入到PLGA溶液中，充分搅拌后得到CS
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n
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HA/DS/PLGA混合溶液，之后进行静电喷射，产物接收在海藻酸钠水溶液中，离心、冷冻干燥后得到梯度缓释型载药微球。
[0012]作为优选方案，所述步骤(1)中，硫酸软骨素CS和纳米羟基磷灰石n
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HA的质量比为1：(1～3)。
[0013]作为优选方案，所述步骤(1)中，磁力搅拌的时间为12～36h。
[0014]作为优选方案，所述步骤(1)中，纳米羟基磷灰石n
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HA的水溶液的浓度为10～30mg/mL。
[0015]作为优选方案，所述步骤(2)中，PLGA溶液的浓度为8～12wt％。
[0016]作为优选方案，所述步骤(2)中，混合溶液中各组CS
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n
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HA、DS、PLGA的质量比为(2～4)：(1～3)：20。
[0017]作为优选方案，所述步骤(2)中，静电喷射的工艺条件为：纺丝电压8～10kV，注射泵流速为0.054～0.088mm/min，接收距离为10～18cm，环境温度30～35℃，湿度37～46％。
[0018]作为优选方案，所述海藻酸钠水溶液的浓度为3～5wt％。
[0019]本专利技术还提供一种如上任一方案所述的制备方法制得的梯度缓释型载药微球。
[0020]本专利技术与现有技术相比，有益效果是：
[0021](1)本专利技术通过电喷一步法制备梯度缓释型载药微球，制备工艺简单，药物和材料损耗小、产率高；
[0022](2)本专利技术提供的梯度缓释型载药微球可梯度缓释抗炎药物DS和促软骨修复药物CS，抗炎镇痛药物DS首先释放，减缓损伤初期关节肿胀和疼痛症状，避免炎症和积水等的发生；随后促软骨修复药物CS逐步释放，持续促进损伤软骨修复再生，实现抗炎和促软骨修复一体化治疗；
[0023](3)本专利技术以含有海藻酸钠的水溶液作为接收装置，得到的载药微球表面均匀粘附一层海藻酸钠；注射后微球表面的海藻酸钠首先与机体自身的钙离子(Ca
2+
)相结合，形成凝胶层，有利于微球在软骨损伤病灶的粘附，微球释放的药物直接作用于软骨缺损区域，延长药物作用效率和作用时间；同时在药物释放过程中，微球内部包裹的纳米羟基磷灰石(Ca
10
(PO4)6(OH)2)中的Ca
2+
也会逐步渗透释放，与表面的海藻酸钠结合，从而在羟基磷灰石、PLGA以及软骨表面形成一个独特的药物输送通道，保证了负载药物的稳定释放和高效作用；进一步地，通过海藻酸钠凝胶层贯通连接，将梯度缓释型载药微球与软骨基体有效连接形成一个有机整体，保证了最终软骨修复的连续性。
附图说明
[0024]图1为本专利技术实施例1的梯度缓释型载药微球的制备过程示意图；
[0025]图2为本专利技术实施例1的纳米羟基磷灰石n
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HA和CS
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n
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HA纳米颗粒的SEM图，(A)为n
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HA纳米颗粒的SEM图，(B)为CS
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n
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HA纳米颗粒的SEM图；
[0026]图3为本专利技术实施例1的梯度缓释型载药微球的SEM图；
[0027]图4为本专利技术实施例1的梯度缓释型载药微球的药物累计缓释曲线图。
具体实施方式
[0028]为了更清楚地说明本专利技术实施例，下面将对照附图说明本专利技术的具体实施方式。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图，并获得其他的实施方式。
[0029]实施例1：
[0030]如图1所示，本实施例的梯度缓释型载药微球的制备方法，包括以下步骤：
[0031](1)以纳米羟基磷灰石(n
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HA)作为一级药物载体负载促软骨修复药物硫酸软骨素(CS本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种梯度缓释型载药微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将促软骨修复药物硫酸软骨素CS加入到纳米羟基磷灰石n
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HA的水溶液中，磁力搅拌、离心、冻干后得到CS
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n
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HA；(2)将得到的CS
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HA和抗炎镇痛药物双氯芬酸钠DS加入到PLGA溶液中，充分搅拌后得到CS
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HA/DS/PLGA混合溶液，之后进行静电喷射，产物接收在海藻酸钠水溶液中，离心、冷冻干燥后得到梯度缓释型载药微球。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，硫酸软骨素CS和纳米羟基磷灰石n
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HA的质量比为1：(1～3)。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，磁力搅拌的时间为12～36h。4.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖云超，杨雅茹，李义，姜旸，杜艳秋，唐柏林，
申请(专利权)人：嘉兴学院，
类型：发明
国别省市：