一种4-硝基苯胺衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
硝基苯胺衍生物及其应用
[0001]本申请是“一种4
‑
硝基苯胺衍生物及其合成方法和应用”的分案申请，原申请的申请日为：2020年12月15日，申请号为：202011479135.2，专利技术名称为：一种4
‑
硝基苯胺衍生物及其合成方法和应用。


[0002]本专利技术涉及一种4
‑
硝基苯胺衍生物及其合成方法和应用，属于医药


技术介绍

[0003]慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种慢性炎症性肺疾病，会导致肺部气流阻塞，包括小气道阻塞(慢性阻塞性细支气管炎)和肺气肿。气道重塑(AR)是慢性哮喘和慢性阻塞性肺疾病的重要病理特征。气道重塑的主要因素之一是气道平滑肌(ASM)，它会因哮喘而增厚，变得更收缩，并产生更多的细胞外基质。大鼠气道平滑肌细胞原代培养广泛应用于多种肺部疾病的体外生理学和病理学研究，尽管气道平滑肌细胞在慢性阻塞性肺疾病中具有潜在的重要作用，但气道平滑肌细胞的原代培养至今很少受到重视。目前还没有建立有效和广泛接受的方法。
[0004]肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一种以肺小动脉重构，毛细血管变窄、阻塞或破坏，使血液更难流经肺部，引起肺血管阻力渐进性增加，随着压力的增加，心脏的右心室必须更努力地将血液泵入肺部，最终导致右心负荷增加及右心功能不全的疾病。肺动脉高压最主要的病理生理特征是不同程度的肺血管结构重构和肺血管阻力升高。当前的药物及疗法在肺血流动力学、功能能力和达到临床恶化的时间方面取得了适度的改善，但对逆转潜在的疾病过程影响很小。目前该疾病仍然无法治愈，大多数患者在5年内进展为肺移植或死亡。因此，迫切需要开发针对这种破坏性疾病的潜在发病机理的新疗法。
[0005]肺纤维化(pulmonaryfibrosis，PF)是一种慢性肺疾病，其特征在于细胞外基质(ECM)的过度积累和肺结构的重塑。这些特征会导致进行性呼吸困难，喘息，最后导致呼吸衰竭。肺纤维化主要包括弥漫性纤维化肺泡炎、弥漫性间质纤维化和特发性肺纤维化，其中特发性肺纤维化被认为是该病最常见和最严重的形式。肺成纤维细胞改变，肺泡上皮细胞丢失和细胞基质ECM过度积聚，是该疾病主要表型形式。
[0006]本申请专利技术人团队前期研发了一种如下述式(A)所示结构的2
‑
芳基
‑
1,3
‑
二氢苯并咪唑衍生物：
[0007][0008]本申请专利技术人团队通过试验发现该化合物体外抗肾纤维化活性显著，具体如公布号为CN 105061324A的专利技术专利所述。本申请专利技术人团队在后续的研究中意外发现，上述式(A)所示结构的化合物还存在一个同分异构体，具体结构如下述式(I)所示：
[0009][0010]目前尚未见对上述式(I)所示化合物的相关报道。

技术实现思路

[0011]本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖的4
‑
硝基苯胺衍生物及其合成方法，以及其在制药中的应用。
[0012]本专利技术所述的4
‑
硝基苯胺衍生物为具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0013][0014]上述式(I)所示结构的化合物的化学名称为(E)
‑2‑
((2,4
‑
二氯亚苄基)氨基)
‑4‑
硝基苯胺，在本申请中也简称为ZG
‑
1，黄色固体产物，分子量为：310.1。
[0015]本专利技术所述式(I)所示结构的化合物与公布号为CN 105061324A的专利技术中的目标化合物为同分异构体，可采用同样的合成方法合成得到粗品，只是在纯化时采用不同的溶
剂体系进行洗脱或重结晶。因此，上述式(I)所示化合物的合成方法为：取4
‑
硝基邻苯二胺和2,4
‑
二氯苯甲醛置于有机溶剂中，于加热条件下反应，所得反应物抽滤，即得目标物粗品；所述的有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、丙酮、氯仿和二氯甲烷中的一种或两种以上的组合。所述4
‑
硝基邻苯二胺和2,4
‑
二氯苯甲醛的摩尔比为化学计量比，有机溶剂的用量通常是按10mmol的4
‑
硝基邻苯二胺加入50～80ml有机溶剂为基准来计算。反应优选是在40℃至有机溶剂的回流温度下进行，反应是否完全通过TLC跟踪检测，反应完成后，所得反应物冷却后抽滤，收集滤饼即为目标物粗品。
[0016]在对上述式(I)所示结构的化合物粗品进行纯化时，可以是将制得的目标物粗品经硅胶柱层析或重结晶以获得纯化后的目标物。具体的，当采用硅胶柱层析的方式进行纯化时，用由体积比为5：1的石油醚和二氯甲烷组成的洗脱剂进行洗脱；而当采用重结晶的方式进行纯化时，用由体积比为3～5：1的石油醚和二氯甲烷组成的溶剂进行重结晶。
[0017]进一步的，还可以将上述得到式(I)所示结构的化合物培养成单晶，具体是将目标物粗品或纯化后的目标物置于由体积比为0.5～2：4的二氯甲烷和正己烷组成的溶剂中于室温下挥发培养单晶。在挥发48h左右的时间后，即可在容器底部观察到针状单晶，单晶呈黄褐色。本专利技术还包括上式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用；更进一步是在制备抑制气道平滑肌细胞增殖的药物中的应用。
[0018]本专利技术进一步包括上述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肺动脉高压药物中的应用；更进一步是在制备治疗由野百合碱诱导的肺动脉高压药物中的应用。
[0019]本专利技术进一步还包括上述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用；更进一步是在制备治疗由博来霉素诱导的肺纤维化药物中的应用。
[0020]与现有技术相比，结构新颖的4
‑
硝基苯胺衍生物及其合成方法和应用。申请人的试验结果表明，上述式(I)所示结构的化合物不仅可以抑制慢性阻塞性肺疾病气道原代平滑细胞增殖；经腹腔注射还能够减轻肺动脉微小血管壁增厚，同时减轻心脏纤维化；此外，经腹腔注射还可减肺纤维化进展，减轻炎症反应。
附图说明
[0021]图1为本专利技术实施例1制得的最终产物的核磁共振碳谱图。
[0022]图2为本专利技术实施例1制得的最终产物的核磁共振氢谱图。
[0023]图3为本专利技术实施例2制得的单晶在显微镜下的外观图。
[0024]图4为本专利技术实施例2制得的单晶的晶体结构图。
[0025]图5为实验例1中模型组平滑肌标志蛋白α
‑
SMA的免疫印迹图，其中CON表示正常对照组，M表示模型组。
[0026]图6为实验例1中模型组平滑肌细胞在光学显微镜下的形态图。
[0027]图7为实验例1中传代培养所得模型组的平滑肌细胞的免疫荧光鉴定图。
[0028]图8为实验例1中模型组细胞给予Z本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：2.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征是，是在制备抑制气道平滑肌细胞增殖的药物中的应用。4.权利要求1所述化合物或其药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭艳，张晓婷，郭兵兵，
申请(专利权)人：‑，
类型：发明
国别省市：