一种2-甲氧基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-三氢喹啉的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
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甲氧基
‑6‑
乙二醇缩酮
‑
5,7,8
‑
三氢喹啉的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种天然药物中间体的制备方法，具体涉及一种2
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甲氧基
‑6‑
乙二醇缩酮
‑
5,7,8
‑
三氢喹啉的制备方法。

技术介绍

[0002]石杉碱甲(Huperzine A)，商品名为哈伯因，化学名称为：(5R,9R,11E)
‑5‑
氨基
‑
11
‑
亚乙基
‑
5,8,9, 10
‑
四氢
‑7‑
甲基
‑
5,9
‑
亚甲基环辛四烯并[b]吡啶
‑2‑
(1H)
‑
酮，是上个世纪八十年代我国科学家从植物蛇足石杉发现分离出来的一种倍半萜生物碱类化合物。药理研究表明，石杉碱甲是一种高效可逆的乙酰胆碱脂酶抑制剂，具有选择性高、脂溶性好、作用时间长、易通过血脑屏障、口服生物利用度高及不良反应少等优点，能显著提高人的认知和行为功能，增强学习记忆作用。目前被广泛应用于治疗重症肌无力和阿尔茨海默症。
[0003]目前市场上销售的石杉碱甲原料药几乎全部来自于药用植物千层塔的提取。从药用植物千层塔中提取石杉碱甲的制备方法存在致命的缺陷：(1)植物千层塔的生长周期长，约为8
‑
10年，特别是由于千层塔植物的特点，虽然科学家们已进行了大量的研究，但至今仍然无法实现人工种植，故目前提取石杉碱甲原料药的千层塔均为野生采集，资源日益匮乏，这是制约石杉碱甲作为药物发展的重要因素之一；(2)石杉碱甲在千层塔中的含量极低；(3)整个提取工序复杂，周期长；(4)得率低，成本高；(5)在提取过程中使用大量有机溶剂，极易造成环境污染。因此，开发一条对环境友好、成本低、收率高、适合工业化生产的石杉碱甲全合成工艺路线将具有良好的经济效益和社会效益。
[0004]对石杉碱甲进行逆合成分析如下：
[0005][0006]从石杉碱甲的逆合成分析可知，2
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甲氧基
‑6‑
乙二醇缩酮
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5,7,8
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三氢喹啉(化合物5)是制备石杉碱甲的关键中间体。近年来，陆续有一些用化学合成法来制备该关键中间体的文献报道。综合来看，文献报道的合成方法收率低，成本高，极易造成环境污染。因此开发一条对环境友好、成本低、收率高、适合工业化生产的2
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甲氧基
‑6‑
乙二醇缩酮
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5,7,8
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三氢喹啉的工艺路线将具有良好的经济效益和社会效益。

技术实现思路

[0007]本专利技术主要提供一种石杉碱甲的中间体2
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甲氧基
‑6‑
乙二醇缩酮
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5,7,8
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三氢喹啉的制备方法，该方法以1,4
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环己二酮单乙二醇缩酮为起始原料，在加热条件下与N,N
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二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到酮烯胺产物，然后进一步与甲磺酰乙腈发生关环反应，所得产物再与碘甲烷发生甲基化反应，最后在金属镁作用下，脱去甲磺酰基即得到目标产物。与现有方法相比，该制备方法安全、步骤少，操作方便，收率高，成本低。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]一种2
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甲氧基
‑6‑
乙二醇缩酮
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5,7,8
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三氢喹啉的制备方法，包括以下步骤：
[0010]步骤1：将化合物1与DMF
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DMA(N,N
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二甲基甲酰胺二甲基缩醛)置于N,N二甲基甲酰胺中，在70～90℃下搅拌反应，TLC监测至反应完成，之后减压蒸除剩余的DMF
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DMA和N,N二甲基甲酰胺，得到化合物2；
[0011]所得化合物2无需进一步纯化，可直接用于下一步反应；
[0012]步骤2：将化合物2与甲磺酰乙腈加入到无水乙醇中，60～80℃下搅拌反应，TLC监测至反应完成，之后经后处理，得到化合物3；
[0013]所述化合物2与甲磺酰乙腈的物质的量之比为1:1.0～1:1.2；
[0014]所述后处理的方法为：反应完成后，自然冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用冷(0～5℃) 的乙醇洗涤，干燥，即得化合物3；
[0015]步骤3：将化合物3、碳酸银加入到二氯甲烷中，然后加入碘甲烷，置于0～20℃下避光反应， TLC监测至反应完成，之后经后处理，得到化合物4；
[0016]所述化合物3与碳酸银的物质的量之比为1:0.8～1:1.0；
[0017]所述化合物3与碘甲烷的物质的量之比为1:3～1:6；
[0018]所述后处理的方法为：反应完成后，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，取滤液减压蒸除溶剂，干燥，即得化合物4；
[0019]步骤4：将化合物4与金属镁混合，氮气保护下，加入无水甲醇，升温至40～60℃搅拌反应， TLC监测至反应完成，之后经后处理，得到化合物5；
[0020]所述化合物4与金属镁的物质的量之比为1:3～1:6；
[0021]所述后处理的方法为：反应完成后，冷却至室温，向反应液中滴加10％的稀盐酸，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，之后减压蒸除溶剂并烘干，即得化合物5；
[0022]合成路线如下：
[0023][0024]本专利技术的有益效果为：本专利技术提供了一种石杉碱甲药物中间体2
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甲氧基
‑6‑
乙二醇缩酮
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5,7,8
‑ꢀ
三氢喹啉的制备方法，该方法反应步骤较少，反应条件温和，收率较高，操作简单且产品精制方便，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
[0025]为使本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，下面将结合具体实施例进行清楚、完整地描述，本专利技术中所涉及的试剂均市售可得。所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0026]实施例1
[0027]化合物2的合成：
[0028][0029]室温下，依次将1,4
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环己二酮单乙二醇缩酮(化合物1,23.4g,0.15mol)、N,N
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二甲基甲酰胺 (150mL)及N,N
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二甲基甲酰胺二甲基缩醛(26.8g,0.225mol)加入到配有冷凝管的500mL三口瓶中。均匀搅拌下，迅速升温至80℃，TLC板检测反应进程，反应完成后，减压除去剩余的DMF
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DMA (N,N
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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甲氧基
‑6‑
乙二醇缩酮
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5,7,8
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三氢喹啉的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：步骤1：将化合物1与DMF
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DMA置于N,N二甲基甲酰胺中，在70～90℃下搅拌反应，TLC监测至反应完成，之后减压蒸除剩余的DMF
‑
DMA和N,N二甲基甲酰胺，得到化合物2；步骤2：将化合物2与甲磺酰乙腈加入到无水乙醇中，60～80℃下搅拌反应，TLC监测至反应完成，之后经后处理，得到化合物3；步骤3：将化合物3、碳酸银加入到二氯甲烷中，然后加入碘甲烷，置于0～20℃下避光反应，TLC监测至反应完成，之后经后处理，得到化合物4；步骤4：将化合物4与金属镁混合，氮气保护下，加入无水甲醇，升温至40～60℃搅拌反应，TLC监测至反应完成，之后经后处理，得到化合物5；合成路线如下：2.如权利要求1所述的2
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甲氧基
‑6‑
乙二醇缩酮
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5,7,8
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三氢喹啉的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述化合物2与甲磺酰乙腈的物质的量之比为1:1.0～1:1.2。3.如权利要求1所述的2
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甲氧基
‑6‑
乙二醇缩酮
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5,7,8
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三氢喹啉的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述后处理的方法为：反应完成后，自然冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用冷的乙醇洗涤，干燥，即得化合物3。4.如权利要求1所述的2

【专利技术属性】
技术研发人员：王建伟，朱永冈，应优敏，单伟光，黄娟，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：