芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，涉及药物合成技术领域，所述方法是以2，3，4，6

【技术实现步骤摘要】
芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体为芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]艾格列净为SGLT2抑制剂，化学名称为1
‑
氯
‑4‑
(β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖
‑1‑
基)
‑2‑
[4
‑
((S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基)
‑
苄基]‑
苯，由德国勃林格殷格翰公司开发，是钠
‑
葡萄糖共转运蛋白2(sodium
‑
glucoseco
‑
transporter2，SGLT2)抑制剂。艾格列净主要通过抑制表达于肾脏的SGLT
‑
2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗，是非胰岛素依赖的新型降糖药物。艾格列净通过抑制钠
‑
葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)(肾内的一种使葡萄糖被重新吸收到血液中的蛋白质)而发挥作用。这使得多余的葡萄糖通过尿液被排除体外，从而在不增加胰岛素分泌的情况下改善血糖控制。
[0003]艾格列净是糖苷类结构，文献报道的合成策略均采用保护的吡喃糖环与苷元偶联反应。其中原研德国勃林格殷格翰公司2005年申请的制备工艺专利，以2
‑
氯
‑5‑
溴苯甲酸(苷元部分)为起始原料，首先采用硅烷基保护酚羟基，再与硅烷基保护的吡喃葡萄糖(糖环部分)在低温条件下偶联并脱除硅烷基保护，最后再与光学纯的3
‑
羟基四氢呋喃在碳酸铯作用下获得目标化合物艾格列净。此工艺反应条件苛刻，需采用正丁基锂/超低温的偶联反应条件，对设备要求较高且不利于反应过程的控制。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。
[0005]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0006]芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，所述芳香杂环取代亚甲基的化合物为艾格列净，其合成方法包括依次进行的以下步骤：
[0007]1)取2，3，4，6
‑
四
‑
O
‑
三甲基硅基
‑
D
‑
葡萄糖溴化物与(3S)
‑3‑
[4
‑
[(2
‑
氯
‑5‑
碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃在溴化锌、溴化锂和碘化亚铜共同催化作用下进行缩合反应，得(2R，3R，4R，5S，6R)
‑2‑
(乙酰基甲基)
‑6‑
(4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
(((S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基)氧基)苄基)苯基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
3，4，5
‑
三醇三甲基硅烷，具体化学反应式如下：
[0008][0009]2)取(2R，3R，4R，5S，6R)
‑2‑
(乙酰基甲基)
‑6‑
(4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
(((S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基)
氧基)苄基)苯基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
3，4，5
‑
三醇三甲基硅烷在甲醇钠的作用下，脱除三甲基硅基保护，即得艾格列净，具体化学反应式如下：
[0010][0011]进一步的，步骤1)包括以下具体步骤：
[0012]11)在氩气保护下，取(3S)
‑3‑
[4
‑
[(2
‑
氯
‑5‑
碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃溶于四氢呋喃中，降温至
‑
20～
‑
10℃，缓慢滴加溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，维持
‑
20～
‑
10℃进行预反应，得体系I；
[0013]12)体系I中缓慢加入碘化亚铜，升温至
‑
5～0℃反应1～2h后，再缓慢滴加2，3，4，6
‑
四
‑
O
‑
三甲基硅基
‑
D
‑
葡萄糖溴化物，滴加完毕后，经梯度升温至回流反应，即得(2R，3R，4R，5S，6R)
‑2‑
(乙酰基甲基)
‑6‑
(4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
(((S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基)氧基)苄基)苯基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
3，4，5
‑
三醇三甲基硅烷。
[0014]进一步的，步骤12)中，所述梯度升温是先升温至10～15℃反应3～5h，再升温至25～30℃反应3～5h，最后再缓慢升温至回流，维持回流反应3～5h。
[0015]进一步的，步骤1)中，2，3，4，6
‑
四
‑
O
‑
三甲基硅基
‑
D
‑
葡萄糖溴化物、(3S)
‑3‑
[4
‑
[(2
‑
氯
‑5‑
碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃、溴化锌及溴化锂五者之间的摩尔比为1：1.6～2：0.5～0.6：0.5～0.6：0.5～0.6；
[0016]2，3，4，6
‑
四
‑
O
‑
三甲基硅基
‑
D
‑
葡萄糖溴化物与碘化亚铜的重量比为1：0.05～0.1。
[0017]进一步的，步骤12)中，反应完成后，还需降温至0～5℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取，分相，所得有机相经洗涤、浓缩，重结晶，即得(2R，3R，4R，5S，6R)
‑2‑
(乙酰基甲基)
‑6‑
(4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
(((S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基)氧基)苄基)苯基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
3，4，5
‑
三醇三甲基硅烷。
[0018]进一步的，步骤2)包括以下具体步骤：
[0019]取(2R，3R，4R，5S，6R)
‑2‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，其特征在于：所述芳香杂环取代亚甲基的化合物为艾格列净，其合成方法包括依次进行的以下步骤：1)取2，3，4，6
‑
四
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O
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三甲基硅基
‑
D
‑
葡萄糖溴化物与(3S)
‑3‑
[4
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[(2
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氯
‑5‑
碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃在溴化锌、溴化锂和碘化亚铜共同催化作用下进行缩合反应，得(2R，3R，4R，5S，6R)
‑2‑
(乙酰基甲基)
‑6‑
(4
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氯
‑3‑
(4
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(((S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基)氧基)苄基)苯基)四氢
‑
2H
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吡喃
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3，4，5
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三醇三甲基硅烷，具体化学反应式如下：2)取(2R，3R，4R，5S，6R)
‑2‑
(乙酰基甲基)
‑6‑
(4
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氯
‑3‑
(4
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(((S)
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四氢呋喃
‑3‑
基)氧基)苄基)苯基)四氢
‑
2H
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吡喃
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3，4，5
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三醇三甲基硅烷在甲醇钠的作用下，脱除三甲基硅基保护，即得艾格列净，具体化学反应式如下：2.根据权利要求1所述的芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，其特征在于：步骤1)包括以下具体步骤：11)在氩气保护下，取(3S)
‑3‑
[4
‑
[(2
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氯
‑5‑
碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃溶于四氢呋喃中，降温至
‑
20～
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10℃，缓慢滴加溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，维持
‑
20～
‑
10℃进行预反应，得体系I；12)体系I中缓慢加入碘化亚铜，升温至
‑
5～0℃反应1～2h后，再缓慢滴加2，3，4，6
‑
四
‑
O
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三甲基硅基
‑
D
‑
葡萄糖溴化物，滴加完毕后，经梯度升温至回流反应，即得(2R，3R，4R，5S，6R)
‑2‑
(乙酰基甲基)
‑6‑
(4
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氯
‑3‑
(4
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(((S)
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四氢呋喃
‑3‑
基)氧基)苄基)苯基)四氢
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2H
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吡喃
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3，4，5
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三醇三甲基硅烷。3.根据权利要求2所述的芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，其特征在于：步骤12)中，所述梯度升温是先升温至10～15℃反应3～5h，再升温至25～30℃反应3～5h，最后再缓慢升温至回流，维持回流反应3～5h。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，其特征在于：步骤1)中，2，3，4，6
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四
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O
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三甲基硅基
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葡萄糖溴化物、(3S)
‑3‑
[4
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[(2
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氯
‑5‑
碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃、溴化锌及溴化锂五者之间的摩尔比为1：1.6～2：0.5～0.6：0.5～0.6：0.5～0.6；
2，3，4，6
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四
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O
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三甲基硅基
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D
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葡萄糖溴化物与碘化亚铜的重量比为1：0.05～0.1。5.根据权利要求2或3所述的芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，其特征在于：步骤12)中，反应完成后，还需降温至0～5℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取，分相，所得有机相经洗涤、浓缩，重结晶，即得(2R，3R，4R，5S，6R)
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【专利技术属性】
技术研发人员：王效杰，漆定超，刘国凯，高永亮，杨林，张宝成，
申请(专利权)人：沧州那瑞化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：