2-氯-3-氨基吡啶及其盐酸盐的制备方法技术

公开了2

【技术实现步骤摘要】
2
‑
氯
‑3‑
氨基吡啶及其盐酸盐的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物和农药中间体2
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氯
‑3‑
氨基吡啶及其盐酸盐的制备方法，具体涉及一种高选择性2
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氯
‑3‑
氨基吡啶及其盐酸盐的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
氯
‑3‑
氨基吡啶(简称3A2CP)及其盐酸盐是一种重要的精细化工产品，广泛应用于医药和农药领域。
[0003]US4749788、EP410148分别报道了3A2CP可以作为抗艾滋病药物的中间体和可以用来合成抗消化性溃疡药物哌仑西平等；3A2CP及其盐酸盐还是以氯虫苯甲酰胺为代表的邻苯二甲酰胺类杀虫剂的重要原料。
[0004]3A2CP的典型下游产业应用如下。
[0005][0006]2‑
氯
‑3‑
氨基吡啶的一种制造方法是以3
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氨基吡啶(简称3AP)为原料，采用盐酸/过氧化氢或者氯气进行氯化(简称3AP氯化)，先得到3A2CP和2,6
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二氯
‑3‑
氨基吡啶(简称3A26DCP)为主的多个单取代产物与双取代产物的混合物，再经纯化分离，得到2
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氯
‑3‑
氨基吡啶。虽然该工艺路线要获得高纯度的2
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氯
‑3‑
氨基吡啶通常需要在氯化后进行纯化分离，但该路线具有原料廉价易得，反应工艺简单易行的特点，因此已成为2
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氯
‑3‑
氨基吡啶的主流生产路线。典型反应如下：
[0007][0008]该技术路线采用传统釜式反应间歇操作工艺时会不可避免的生成多种副产物，尤其是大量二取代副产物3A26DCP。而这种含有大量3A26DCP的反应液难以满足用于后续工业生产的需求，必须进行萃取、浓缩和分离等精制处理以达到正产物3A2CP的纯度要求或进一步制造下游产品要求。因此大量对3AP氯化的研究开发集中于提高3AP的反应转化率、正产物3A2CP的选择性(3A2CP/(3A2CP+3A26DCP))和反应产物的精制处理上。
[0009]WO2005070888和JP09227522分别报道了3A2CP的合成方法，反应转化率约90％，但仍有10％左右的原料3AP没有反应完全，同时，约有5～15％的过度氯化产物3A26DCP。它们还分别提供了正产物3A2CP的纯化方法：通过调节反应液的pH值，在不同的pH值下，采用有机溶剂分步萃取以分离杂质与产物。该方法操作非常繁琐，工艺中对pH值控制要求高，经精制处理后的最终产物3A2CP纯度为94～98.6％，其中仍含有约1.5～3.0％的3A26DCP。
[0010]本领域还有一种生产2
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氯
‑3‑
氨基吡啶所采用的氯化法生产工艺，包括：以3
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氨基吡啶为原料，在低温(15
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25℃)下，利用浓盐酸、氯气进行氯化反应，反应2小时，2
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氯
‑3‑
氨基吡啶的选择性约为90％。该制备方法得到的产物不能直接进行后续反应，需进行精制。其
精制过程繁琐，流程冗长，使用大量酸碱反复调节PH产生大量高盐废水，占生产线废水总量的80％左右；同时，利用二氯乙烷反复萃取导致溶剂损耗较大，且废水中二氯乙烷含量偏高，生化处理困难且代价高昂，面临极大的环保压力。
[0011]此外，就反应工艺本身而言，氯化反应为强放热的气液两相反应，对过程的传质传热要求较高。传统工艺所采用的间歇釜式反应器，过程中的传质传热受反应釜设备本身的固有限制，温度和物料分布不均匀，在局部点易形成飞温，造成原料3AP的过度氯化，使得副产物3A26DCP增加，降低了反应正产物3A2CP的选择性。因此，该生产工艺存在反应时间长、产品选择性低和废水量大的问题。
[0012]US 2010160641报道了采用甲苯重结晶的方法对3A2CP进行精制处理，但一次结晶的产物3A2CP纯度为96.4％，产物含有约2～3％的副产物3A26DCP。如果要得到更纯的产物，需要重结晶数次才能得到大于99％的产品。
[0013]苏州雅本化学CN102584693A公开了一种高纯度3A2CP盐酸盐的制备方法。以3AP为原料，经氯化得到的3A2CP反应液，调节pH值中和后，采用有机溶剂萃取，萃取液脱水后，与氯化氢形成3A2CP盐酸盐，在适当温度下搅拌结晶，得到纯度≥99％的3A2CP盐酸盐，其中杂质3A26DCP含量≤0.5％。该专利技术方法虽然产物纯度高、杂质少，但操作步骤仍然多，关键的反应步骤采用间歇式操作不但产物的稳定性较差，而且反应的产物仍需多步精制，其中中和与萃取及分离等纯化过程中会产生含盐废水排放等环保方面的巨大压力问题。
[0014]另外，上海玲骰的CN111943884A公开了一种医药中间体2
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氯
‑3‑
氨基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
[0015]S1、烟酰胺制备：将3
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氰基吡啶溶于乙醇中，加入水和催化剂，水浴加热至85～90℃，搅拌反应2.5～6h，过滤，减压浓缩，干燥，即得烟酰胺；其中，所述3
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氰基吡啶与催化剂的摩尔比为1：0.4～0.8，所述3
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氰基吡啶与水的摩尔比为1：1～1.1，所述3
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氰基吡啶与乙醇的质量比为1：2～5；
[0016]S2、3
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氨基吡啶制备：向反应器I内依次加入氢氧化钠溶液、步骤S1所得烟酰胺，搅拌至溶液成白色浑浊液，然后缓慢滴加次氯酸钠溶液，次氯酸钠溶液滴加完毕后，缓慢升温度至80～95℃，保温搅拌反应，HPLC跟踪反应完成后,降温至10℃以下，向反应器I内加入氢氧化钠直至混合溶液出现白色浑浊，萃取剂萃取，有机相浓缩，即得3
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氨基吡啶；
[0017]S3、2
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氯
‑3‑
氨基吡啶粗品制备：向反应器I I内依次加入双氧水、步骤S2所得3
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氨基吡啶，25～35℃下搅拌反应至得到黄色透明溶液，降温至10℃以下，缓慢滴加浓盐酸，在5～10℃以下保温反应1～3h，缓慢升温至20～30℃，保温反应3～5h，得到2
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氯
‑3‑
氨基吡啶粗品；其中，所述3
‑
氨基吡啶与所述双氧水的质量比为1：1～1.1；
[0018]S4、精制：向步骤S3所得2
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氯
‑3‑
氨基吡啶粗品中加入亚硫酸钠去除未反应的双氧水后，氢氧化钠调节pH至中性，甲苯萃取3次，调节水相pH至11～12，析出浅红色沉淀，过滤，烘干浅红色沉淀，甲苯重结晶2次，即得2
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氯
‑3‑
氨基吡啶。
[0019]现有的制备2
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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氯
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氨基吡啶或其盐酸盐的制备方法，它以3
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氨基吡啶为原料，在盐酸存在下与氯气在连续流操作的平推流反应器中接触进行氯化反应，得到包括2
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氯
‑3‑
氨基吡啶、2，6
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二氯
‑3‑
氨基吡啶及其盐酸盐的混合物；其中所述平推流反应器具有b、c和a三个进料口,该三个进料口沿所述平推流反应器的长度方向以这样的方式排列，即b口与c口的进料先混合后再与a口进料混合；按摩尔计，40％～60％的盐酸用于溶解3
‑
氨基吡啶后作为物料A由所述平推流反应器的a口进料；剩余盐酸为物料B股由所述平推流反应器的b口进料；氯气作为物料C由所述平推流反应器的c口进料。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于42％
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58％，更好45％
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55％，优选48％
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52％的盐酸用于溶解3
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【专利技术属性】
技术研发人员：叶良苏，杨泽，石正金，张凤燕，赖春波，粟小理，马建学，廖本仁，袁振文，
申请(专利权)人：上海华谊集团公司，
类型：发明
国别省市：