用于治疗和/或预防细胞或组织坏死的组合物和方法技术

描述了组织蛋白酶C、CELA1、CELA3A和/或与其结构相关的分子的抑制剂化合物和试剂、包含其的组合物以及其抑制和/或预防细胞和/或组织坏死的用途。还描述了所述化合物的多种应用和组合治疗。[转续页]

【技术实现步骤摘要】
用于治疗和/或预防细胞或组织坏死的组合物和方法
[0001]本申请是基于申请日为2016年4月7日，申请号为201680033032.9 (PCT/IL2016/050371)，专利技术名称为：“用于治疗和/或预防细胞或组织坏死的 组合物，其特异性靶向组织蛋白酶C和/或CELA1和/或CELA3A和/或与其 结构相关的酶”的专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2015年4月7日提交的美国临时申请序列号62/143,821和 2015年6月4日提交的美国临时申请序列号62/170,717的优先权，其都以其 整体在此引入作为参考。


[0004]本专利技术，在其一些实施方案中，涉及治疗和/或预防细胞坏死的组合物 和方法，更具体地(但不限于)，通过下调细胞内组织蛋白酶C和/或 CELA3A和/或CELA1和/或与其结构相关的靶标的表达和/或抑制其活性来 预防或治疗细胞坏死。

技术介绍

[0005]坏死被认为是细胞和活组织死亡的独特过程，与凋亡程序性细胞死亡 不同。坏死的特征是细胞肿胀，染色质消化以及血浆和细胞器膜的破坏。 晚期坏死的特征在于广泛的DNA水解，内质网的空泡化，细胞器分解和细 胞裂解。质膜破裂后细胞内内容物的释放是坏死所见的炎症的原因。长期 以来，坏死一直被认为是一种意外的细胞死亡病理模式；然而，最近的研究 已经提出了几条证据表明坏死是一个控制的过程。
[0006]与坏死不同，细胞凋亡是能量依赖性的。细胞凋亡以半胱天冬酶活化 和DNA裂解的特定模式为特征，然而，这两个过程都不存在于坏死中。
[0007]细胞死亡是一个导致不归路的过程。例如，对于全部缺血的肝细胞， 细胞死亡大约在150分钟，此时在组织切片中几乎没有观察到任何变化。仅 在12至24小时后坏死是完全的。换句话说，细胞在光学显微镜观察到任何 坏死变化很久之前就已经死亡。
[0008]存在许多坏死的原因，包括例如长时间暴露于损伤、缺血、缺氧、梗塞、 感染、癌症、毒物、毒液和炎症。例如，由于缺乏对伤口部位的适当护理而 可能引起坏死。
[0009]坏死还在包括心肌梗塞、脑中风、肝硬化和其他潜在致命疾病的几种严 重疾病的病理学中起作用。心脏衰竭是西方世界最大的杀手之一，其特征在 于心肌细胞(心肌细胞)的缺失。众所周知，由坏死导致的细胞死亡在伴随心 力衰竭的心肌细胞损失中起重要作用。
[0010]目前有几种现有的坏死疗法，包括早期和积极的手术清创和坏死组织探 查、高压氧疗法、高压氧疗法、抗生素的施用、抗炎药物的施用和静脉内免 疫球蛋白的施用。然而，这些都是成败参半，并且显著的发病率和死亡率可 归因于坏死的并发症。
[0011]有许多坏死的原因，包括例如长时间暴露于损伤、缺血、缺氧、梗 塞、感染、癌症、毒物、毒液和炎症。例如，由于缺乏对伤口部位的适当 护理，可能会引起坏死。坏死也在包括心肌梗塞、脑中风、肝硬化和其他潜 在致命疾病在内的几种严重疾病的病理学中起作用。心脏衰竭是西方世界 最大的杀手之一，其特征在于心肌细胞(心肌细胞)的缺失。众所
周知，由坏 死导致的细胞死亡在伴随心力衰竭的心肌细胞损失中起重要作用。
[0012]此外，坏死过程造成在移植前与保存采集的器官和组织相关的问题。 特别地，该过程涉及心脏组织在供体心脏储存过程中的恶化，导致其质量 差。其他例子是皮瓣、肾、肝和其他组织的保存和移植。在化疗期间，坏死 也涉及对健康组织的细胞毒性。
[0013]目前唯一治疗坏死的方法是高压氧治疗。但是，这些不是坏死本身的 药物治疗。这就是为什么显著的发病率和死亡率可归因于坏死的并发症。
[0014]已经初步显示了催化蛋白质降解的一些弹性蛋白酶涉及坏死性细胞死 亡，并且当一些(嗜中性粒细胞弹性蛋白酶)抑制剂化合物以几百微摩尔浓度 使用时，用这些抑制剂化合物处理受影响的细胞在体外阻止/治疗细胞坏死 (WO2003079969)。
[0015]虽然这些初步发现是令人鼓舞的，但考虑到家族成员的广泛性，预先 定义有效预防/治疗坏死的高亲和力抑制剂的困难性，以及对哪种弹性蛋白 酶家族成员为治疗和预防坏死的有效靶点缺乏了解，其理想的治疗迄今仍然 是难以捉摸的。

技术实现思路

[0016]本专利技术提供了令人惊讶的发现，即抑制一些弹性蛋白酶样蛋白水解酶 的表达和/或活性能够高度有效地预防和治疗细胞和组织坏死。令人惊讶的 是，组织蛋白酶C、CELA1、CELA3A或其他结构相关分子的特异性抑制预 防和/或治疗细胞和/或组织坏死。
[0017]特别地，本专利技术尤其提供了鉴定非常特定系列的靶标，其在一些方面 是蛋白水解酶，并且在一些方面也可以表现出弹性蛋白酶活性，它们的抑 制可用本专利技术描述的化合物、试剂和组合物实现。在一些方面，使用比以前 的弹性蛋白酶抑制剂低几个数量级的浓度的本专利技术所述化合物的特异性体 外抑制在预防和/或治疗和/或终止/消除坏死方面出人意料地有效。
[0018]在一些方面，这种增强的亲和力涉及鉴定更具体的靶标，以用于本发 明所述的组合物，方法、用途、试剂和化合物中的应用。
[0019]在一些方面，这种增强的亲和力在一些实施方案中可以反映作为高效 治疗性靶标的坏死途径中活性酶的不同子集的鉴定。
[0020]在一些方面，这种增强的亲和力涉及鉴定具有不同于先前鉴定的靶标 的活性的一类靶标，用于减少细胞和组织坏死的应用。
[0021]本专利技术因此尤其提供，治疗和预防细胞和组织坏死和与其相关的疾病 的方法，其通过向需要的受试者给药有效量的特异性抑制组织蛋白酶C、 CELA1、CELA3A或与其结构相关的酶的表达和/或活性的药物。
[0022]如本专利技术进一步描述的，特异性抑制组织蛋白酶C、CELA1、CELA3A 或与其结构相关的酶的表达和/或活性的此类试剂可以是多核苷酸或多肽抑 制剂以及限定的化合物，如本专利技术进一步所述。
[0023]在一些实施方案中，本专利技术提供一种化合物，其由式I的结构表征：
[0024][0025]式I
[0026]其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的哌啶、取代或未取 代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷；且
[0027]G3通过以下结构表征：
[0028]或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或 未取代的环烷基；
[0029]其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代 的环烷基或取代或未取代的杂环；或
[0030]一种化合物，其由式II的结构表征：
[0031][0032]式II
[0033]其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的吡啶、取代或未取 代的芳基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪 唑烷、或取代或未取代的吡唑烷；且
[0034]G3通过以下结构表征：
[0035]或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其由式I的结构表征：其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷；且G3通过以下结构表征：或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基；其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环；或一种化合物，其由式II的结构表征：其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的芳基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷；且G3通过以下结构表征：或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基；其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环；或一种化合物，其由式III的结构表征：其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的芳基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷；且G3通过以下结构表征：
或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基；其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环；或选自以下的化合物：3,4
‑
二((2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙基)氨基)
‑
1,2,5
‑
噻二唑1,1
‑
二氧化物；环丙基(2
‑
(5
‑
异丙基异噁唑
‑3‑
基)吡咯烷
‑1‑
基)甲酮；6
‑
溴
‑2‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑
4苯并[d][1,3]噁嗪
‑4‑
酮；6
‑
甲基
‑5‑
((2
‑
甲基哌啶
‑1‑
基)磺酰基)嘧啶
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮；N
‑
甲基
‑
4,5,6,7,8,9
‑
六氢
‑
1H
‑
环辛四烯并[c]吡唑
‑3‑
甲酰胺；2
‑
(5
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2H
‑
四唑
‑2‑
基)乙酸；2
‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢
‑
4H
‑
苯并[4,5]噻吩并[2,3
‑
d][1,3]噁嗪
‑4‑
酮；3
‑
((5
‑
乙酰氨基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)硫基)丙酸；N,N'
‑
(氧基二(4,1
‑
亚苯基))二(2
‑
甲基丙酰胺)；7
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,6
‑
二甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶；7
‑
氟
‑
10
‑
(2
‑
(4
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
氧代乙基)
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
苯并[e]吡咯并[1,2
‑
a][1,4]二氮杂
‑
5,11(10H,11aH)
‑
二酮；特戊酸2
‑
(叔丁基)
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑2‑
基)
‑4‑
氧代
‑
4H
‑
色烯
‑7‑
基酯；3
‑
甲基
‑8‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑
1H
‑
嘌呤
‑
2,6(3H,7H)
‑
二酮；乙酸2
‑
(3
‑
溴苯基)
‑4‑
氧代
‑
4H
‑
苯并[d][1,3]噁嗪
‑6‑
基酯；N
‑
(1
‑
乙基
‑
3,5
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
3,4,5
‑
三甲氧基苯甲酰胺；5
‑
乙基
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)
‑
5H
‑
[1,2,4]三嗪并[5,6
‑
b]吲哚
‑3‑
胺；3
‑
((4
‑
氯
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基)
‑
N
‑
(2
‑
(3
‑
氟苯甲酰胺基)乙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
甲酰胺；1
‑
(4
‑
(甲基硫基)苄基)
‑4‑
甲苯磺酰基哌嗪；2
‑
(2
‑
乙基苯基磺酰氨基)
‑5‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸；4((2
‑
甲基二氢吲哚
‑1‑
基)磺酰基)苯甲酸；6
‑
溴
‑2‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑
4H
‑
苯并[d][1,3]噁嗪
‑4‑
酮；2
‑
氨基
‑
N
‑
(2,4
‑
二氟苯基)嘧啶
‑5‑
磺酰胺；3
‑
甲基
‑8‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑
1H
‑
嘌呤
‑
2,6(3H,7H)
‑
二酮；5
‑
氯
‑
N
‑
(2
‑
氧代
‑1‑
苯基吡咯烷
‑3‑
基)噻吩
‑2‑
磺酰胺；3
‑
(吡咯烷
‑1‑
基磺酰基)苯甲酸；(3,5
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)甲酮；N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑2‑
(8
‑
氟
‑
5,11
‑
二氧代
‑
2,3,11,11a
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[e]吡咯并[1,2
‑
a][1,4]二氮杂
‑
10(5H)
‑
基)乙酰胺；5
‑
(环己基甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑；5
‑
甲基
‑4‑
(2
‑
((4
‑
甲基苄基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑7‑
苯基
‑
4,7
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并
[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
甲酸乙酯；[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑2‑
甲酸；1
‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)丁
‑1‑
酮；(4
‑
(6
‑
氯
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
基)(1
‑
苯基环丙基)甲酮；N
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑2‑
(5,11
‑
二氧代
‑
2,3,11,11a
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[e]吡咯并[1,2
‑
a][1,4]二氮杂
‑
10(5H)
‑
基)乙酰胺；和2,3
‑
二氢
‑3‑
氧代
‑
1,2
‑
苯并异噻唑
‑2‑
乙酸乙基酯
‑
1,1
‑
二氧化物；或它们的药物盐，或它们的任意组合，其用于治疗或预防细胞或组织坏死或与其相关的疾病。2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)噻唑
‑4‑
基)(吡咯烷
‑1‑
基)甲酮；N
‑
(4
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)
‑4‑
(2,4,5
‑
三甲基苯基)噻唑
‑2‑
胺；4
‑
((2
‑
甲基二氢吲哚
‑1‑
基)磺酰基)苯甲酸；1
‑
(2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)丙
‑1‑
酮；环戊基(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲酮；N1
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)噻唑
‑2‑
基)
‑
N4,N4
‑
二甲基苯
‑
1,4
‑
二胺；2
‑
环戊基
‑1‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)乙酮；N1
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)噻唑
‑2‑
基)
‑
N4,N4
‑
二甲基苯
‑
1,4
‑
二胺；环戊基(2
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲酮；2
‑
乙基
‑1‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾莱娜内森，鲍里斯卡尔芬，
申请(专利权)人：ELA制药有限公司，
类型：发明
国别省市：