一种生长激素促分泌素衍生物及其制备方法技术

本公开涉及一种生长激素促分泌素衍生物及其制备方法。具体而言，本公开涉及如式I所示的生长激素促分泌素衍生物。该生长激素促分泌素衍生物可以用于治疗和/或预防由生长激素释放肽受体介导的病症或紊乱。放肽受体介导的病症或紊乱。放肽受体介导的病症或紊乱。

【技术实现步骤摘要】
一种生长激素促分泌素衍生物及其制备方法


[0001]本公开属于医药领域，具体涉及一种生长激素促分泌素衍生物及其制备方法。

技术介绍

[0002]由垂体分泌的生长激素刺激了身体中能够生长的各个组织的生长。已知释放生长激素有各种途径。例如，化学药品如精氨酸、L
‑
3，4
‑
二羟基苯丙氨酸(L
‑
DOPA)、胰高血糖素、后叶加压素和诱发低血糖的胰岛素，以及活动如睡眠和运动，通过以某些方式作用于下丘脑，或许减少生长激素释放的抑制因子的分泌，或许增加已知的促分泌生长激素释放因子(GRF)或释放未知的内源生长激素的激素或所有这些激素的分泌，从而间接地使生长激素由垂体释放出来。
[0003]Ibutamoren(MK
‑
677)是默克研究实验室(Merck ResearchLaboratories，Merck)开发的特异性口服活性生长激素促分泌素，用于潜在治疗生长激素缺乏症(GHD)等疾病。然而，该化合物存在半衰期较短的问题。
[0004]
技术实现思路

[0005]本公开的目的在于提供一种生长激素促分泌素衍生物。
[0006]本公开一方面提供了式I所示化合物或其可药用盐，
[0007][0008]其中，
[0009]R1、R2各自独立地选自氢、氘、氟或C1‑
C6烷基,或者R1及R2与它们所共同连接的碳原子一起形成任选被一个或多个氟或氘取代的3至6元环烷基；
[0010]R3、R4各自独立地选自CR
a
R
b
R
c
，或者R3及R4与它们所共同连接的碳原子一起形成选
自任选被一个或多个氟或氘取代的3至6元环烷基或4至6元杂环基；
[0011]R5选自任选被一个或多个氟或氘取代的C1‑
C6烷基或3至6元环烷基；
[0012]X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9各自独立地选自CR
d
或者N；
[0013]R
a
、R
b
、R
c
各自独立地选自氢、氘或氟，R
d
各自独立地选自氢、氘、氟或CF3；
[0014]条件是所述化合物结构中包含至少一个氘原子。例如，上述所有的取代基中至少一个选自氘；或者，R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9中至少有一个基团包含氘原子，例如R3为CH2D或者R5为被一个氘取代的环丙基时，其他基团可以含有氘，也可以不含有氘。
[0015]在某些实施方式中，R1、R2各自独立地选自氢、氘或氟。
[0016]在某些实施方式中，R3、R4各自独立地选自CH3，CD3，CF3，CHF2，CH2F，或者R3及R4与它们所共同连接的碳原子一起形成选自任选被一个或多个氟或氘取代的3至6元环烷基或4至6元杂环基。
[0017]在某些实施方式中，R3、R4各自独立地选自CH3，CD3，CF3，CHF2，CH2F。
[0018]在某些实施方式中，R1、R2均为氘。
[0019]在某些实施方式中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9各自独立地选自CR
d
。
[0020]在某些实施方式中，X1、X2、X3、X4均为CD。
[0021]在某些实施方式中，X5、X6、X7、X8、X9均为CD。
[0022]在某些实施方式中，R3、R4均为CD3。
[0023]在某些实施方式中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9中至少一个为CF。
[0024]在某些实施方式中，所述化合物选自
[0025][0026]或其可药用盐。
[0027]在某些实施方式中，所述化合物中每一个氘原子具有至少20％的丰度，优选至少50％的丰度，特别优选至少90％的丰度，最优选至少98％的丰度。
[0028]本公开还提供了一种药物组合物，包括至少一种前述化合物或其可药用的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0029]在某些实施方式中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg
‑
1000mg。
[0030]在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％
‑
99.99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％
‑
99.9％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％
‑
99.5％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％
‑
99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％
‑
98％的前述化合物。
[0031]在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％
‑
99.99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％
‑
99.9％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％
‑
99.5％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％
‑
99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％
‑
98％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0032]本公开还提供了本公开所述的化合物其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于治疗和/或预防由生长激素释放肽受体介导的病症或紊乱的药物中的用途。
[0033]本公开还提供了本公开所述的化合物其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于治疗和/或预防病症或紊乱的药物中的用途。所述病症或紊乱选自癌症厌食症/恶病质；由抗癌药物引起的恶病质及厌食症；由抗癌药物引起的痛觉过敏；COPD(chronic obstructive pulmonary disease：慢性阻塞性肺病)/COPD恶病质；肌少症；饮食失调症及神经性饮食失调症；体重降低抑制；癌症患者术后早期恢复；慢性呼吸道感染；炎症；IBD(inflammatory bowel disease：炎症性肠病)；FD(functional
‑
dyspepsia：功能性消化不良)；便秘；糖尿病性胃轻瘫及胃轻瘫；心脏衰竭；心肌梗塞；糖尿病神经病变；帕金森氏症；多发性硬化症；生长激素缺乏症的诊断及治疗；老年人QOL(quality of life：生活质量)的下降；嵴髓损伤患者的肠道运动障碍；术后肠阻塞；及由吗啡诱导的肠阻塞。
[0034]本公开进一步提供了一种治疗和/或预防由生长激素释放肽受体介导的病症或紊乱的方法，所述哺乳动物可为人，或可为非人哺乳动物，用于治疗目的，包括给哺乳动物施用本公本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其可药用盐，其中，R1、R2各自独立地选自氢、氘、氟或C1‑
C6烷基,或者R1及R2与它们所共同连接的碳原子一起形成任选被一个或多个氟或氘取代的3至6元环烷基；R3、R4各自独立地选自CR
a
R
b
R
c
，或者R3及R4与它们所共同连接的碳原子一起形成选自任选被一个或多个氟或氘取代的3至6元环烷基或4至6元杂环基；R5选自任选被一个或多个氟或氘取代的C1‑
C6烷基或3至6元环烷基；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9各自独立地选自CR
d
或者N；R
a
、R
b
、R
c
各自独立地选自氢、氘或氟，R
d
各自独立地选自氢、氘、氟或CF3；条件是所述化合物结构中包含至少一个氘原子，优选R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9中至少有一个基团包含氘原子。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R1、R2各自独立地选自氢、氘或氟，优选R1、R2均为氘。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中R3、R4各自独立地选自CH3，CD3，CF3，CHF2，CH2F，或者R3及R4与它们所共同连接的碳原子一起形成选自任选被一个或多个氟或氘取代的3至6元环烷基或4至6元杂环基，优选R3、R4各自独立地选自CH3，CD3，CF3，CHF2，CH2F，更优选R3、R4均为CD3。4.根据权利要求1
‑
3任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9各自独立地选自CR
d
。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：李云飞，谭亮，张芳，
申请(专利权)人：上海拓界生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：