STING(干扰素基因刺激剂)的多杂环调节剂制造技术

通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的组合物，以及这些化合物的用途。以及这些化合物的用途。以及这些化合物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】STING (干扰素基因刺激剂)的多杂环调节剂
专利

[0001]本专利技术涉及另外的新的STING (干扰素基因刺激剂)的活化剂，其可用于治疗哺乳动物中的疾病和病症诸如炎性疾病、变应性和自身免疫性疾病、感染性疾病和异常细胞生长诸如癌症，和用作疫苗佐剂。本专利技术还涉及使用这样的化合物治疗哺乳动物、特别是人类中的异常细胞生长的方法，以及这样的化合物的药物组合物。
[0002]专利技术背景先天免疫系统是第一道防线，其由模式识别受体(PRR)在检测到来自病原体的配体以及损伤有关的分子模式后引发。已经鉴定了越来越多的这些受体，它们包括双链DNA和被称作环状二核苷酸(CDN)的独特核酸的传感器。PRR的活化导致参与炎性应答的基因的上调，包括抑制病原体复制和促进适应性免疫的1型干扰素(IFN和INF)、促炎性细胞因子和趋化因子。
[0003]衔接蛋白STING（也称为TMEM 173）已被鉴定为响应于细胞溶质核酸的先天性免疫传感途径中的中心信号传递分子。STING的活化导致IRF3和NFκB途径的上调，从而导致干扰素β(INF
‑
β)和其它细胞因子的诱导。STING对于对来自病原体或宿主来源的细胞溶质DNA的应答以及对CDN（有时称为第二信使）的应答是至关重要的。G.N. Barber,
ꢀ“
Sting: infection, inflammation and cancer,”Nat. Rev. Immun., 2015, 15, 第760页。
[0004]CDN最初被鉴定为负责控制原核细胞中的众多应答的细菌信使。细菌CDN(诸如c
‑
二
‑
GMP)为对称分子，其特征在于两个3
’
,5
’
磷酸二酯键。最近已通过X
‑
射线晶体学证实了细菌CDN对STING的直接活化(Burdette D. L. 和Vance R. E., Nature Immunology, 2013: 14 19
‑
26)。因此，细菌CDN作为潜在的疫苗佐剂引起了人们的兴趣(Libanova R. 等人, Microbial Biotechnology 2012: 5, 168
‑
176)。最近，已证明对细胞溶质DNA的应答包括通过一种被称为环状鸟嘌呤腺嘌呤合酶(cGAS)的酶产生内源性CDN，从而产生一种新颖的哺乳动物CDN信号传递分子，该分子被鉴定为环状鸟嘌呤腺嘌呤单磷酸(cGAMP)，其结合并活化STING。cGAMP与STING的相互作用也已通过X
‑
射线晶体学进行了证实。与细菌CDN不同，cGAMP是一种不对称分子，其特征在于其混合的2
’
,5
’
和3
’
,5
’
磷酸二酯键。与细菌CDN一样，cGAMP活化STING，从而导致1型干扰素(1型INF)的诱导。1型INF响应于入侵病原体的作用得到了充分确立。重组干扰素α(IFNα)是第一种被批准的生物治疗剂并且已成为病毒感染和癌症的重要疗法。还已知INF是免疫应答的有效调节剂，作用于免疫系统的细胞。
[0005]与用于制备CDN的合成活动相比，下文举例说明的化合物在一般意义上更易于合成得到。此外，与CDN类的STING活化剂相比，这种类型的化合物造成细胞渗透性的显著改善。
[0006]鉴于其在调节各种生物过程中的作用，STING仍然是用小分子调节的有吸引力的靶标。尽管如此，迄今为止，几乎没有有效的STING活化剂被开发或进入临床。仍然需要鉴定结合STING的其它化合物。仍然需要鉴定活化STING的其它化合物。此外，仍然需要结合STING和/或活化STING并且可以用作治疗剂的化合物。
[0007]专利技术概述
可以刺激先天性免疫应答(包括1型INF和其它细胞因子的活化)的小分子化合物的施用，可以成为治疗和预防包括病毒感染和癌症在内的人类疾病的重要策略。这类免疫调节策略具有鉴定化合物的潜能，所述化合物可用于治疗哺乳动物中的疾病和病症诸如炎性疾病、变应性和自身免疫性疾病、感染性疾病和异常细胞生长诸如癌症，和用作疫苗佐剂。
[0008]已经证实本专利技术的某些化合物在与人树突细胞（DC）和/或外周血单核细胞（PBMC）温育后结合STING、活化STING和/或诱导1型INF和/或其它细胞因子和/或共刺激因子。诱导人INF的化合物可用于治疗各种障碍，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症。本专利技术的某些化合物可以结合STING，但作为拮抗剂起作用，且这些可用于治疗各种自身免疫性疾病。
[0009]设想用活化剂或抑制剂靶向STING可能是一种有前途的方案，其用于治疗其中1型INF途径的调节具有益处的疾病和病症和用作疫苗佐剂，所述疾病和病症包括炎性疾病、变应性和自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症。
[0010]下文所述的本专利技术的小分子化合物的每个实施方案可以与本文描述的本专利技术的化合物的任意其它实施方案组合，只要所述任意其它实施方案不与所组合的实施方案矛盾即可。此外，在下面描述本专利技术的每个实施方案在其范围内设想了本专利技术化合物的药学上可接受的盐。因此，在本文描述的所有化合物的描述中隐含短语“或其药学上可接受的盐”。
[0011]本专利技术包括实施方案，其中提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中在环中的每个独立地代表5元杂芳族环中的两个共轭双键和6元芳族或杂芳族环中的三个共轭双键；W1选自CR
11
和N；X1选自CR1、C(R1)2、N、NR1、O和S；X2选自CR2、C(R2)2、N、NR2、O和S；X3选自CR3、C(R3)2、N、NR3、O和S；其中X1、X2和X3中的两个或三个独立地选自N、NR1、NR2、NR3、O和S；且其中X1、X2和X3中的至少一个选自N、NR1、NR2和NR3；Y1选自N、NR4、O、S、CR4和C(R4)2；Y2选自N、NR5、O、S、CR5和C(R5)2；Y3选自N、NR6、O、S、CR6和C(R6)2；Y4选自C和N；
Y5选自C和N；其中Y1、Y2和Y3中的至少一个且不超过两个独立地选自N、NR4、NR5和NR6；其中当Y4或Y5中的一个是N时，Y4或Y5中的另一个是C；Z1选自C和N；Z2选自N、NR8和CR8；Z3选自N、NR9和CR9；Z4选自N、NR
10
和CR
10
；Z5选自N、NR7和CR7；其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的两个或三个独立地选自N、NR7、NR8、NR9和NR
10
；每个R1独立地选自H、C1‑
C8烷基、C1‑
C8亚烷基
‑
NRR和C1‑
C8亚烷基
‑
C(O)OR；每个R2独立地选自H、C1‑
C8烷基、C1‑
C8亚烷基
‑
NRR、C1‑
C8亚烷基
‑
C(O)OR、C1‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中在环中的每个独立地代表5元杂芳族环中的两个共轭双键和6元芳族或杂芳族环中的三个共轭双键；W1选自CR
11
和N；X1选自CR1、C(R1)2、N、NR1、O和S；X2选自CR2、C(R2)2、N、NR2、O和S；X3选自CR3、C(R3)2、N、NR3、O和S；其中X1、X2和X3中的两个或三个独立地选自N、NR1、NR2、NR3、O和S；且其中X1、X2和X3中的至少一个选自N、NR1、NR2和NR3；Y1选自N、NR4、O、S、CR4和C(R4)2；Y2选自N、NR5、O、S、CR5和C(R5)2；Y3选自N、NR6、O、S、CR6和C(R6)2；Y4选自C和N；Y5选自C和N；其中Y1、Y2和Y3中的至少一个且不超过两个独立地选自N、NR4、NR5和NR6；其中当Y4或Y5中的一个是N时，Y4或Y5中的另一个是C；Z1选自C和N；Z2选自N、NR8和CR8；Z3选自N、NR9和CR9；Z4选自N、NR
10
和CR
10
；Z5选自N、NR7和CR7；其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的两个或三个独立地选自N、NR7、NR8、NR9和NR
10
；每个R1独立地选自H、C1‑
C8烷基、C1‑
C8亚烷基
‑
NRR和C1‑
C8亚烷基
‑
C(O)OR；每个R2独立地选自H、C1‑
C8烷基、C1‑
C8亚烷基
‑
NRR、C1‑
C8亚烷基
‑
C(O)OR、C1‑
C8亚烷基
‑
OR和C1‑
C8亚烷基
‑
O
‑
P(O)(OH)2；每个R3独立地选自H、C1‑
C8烷基、C1‑
C8亚烷基
‑
NRR、C1‑
C8亚烷基
‑
C(O)OR和C1‑
C8亚烷基
‑
O
‑
P(O)(OH)2；每个R4独立地选自H、
‑
OR、
‑
NRR、任选地被一个或两个
‑
OR取代的C1‑
C8烷基、C1‑
C8亚烷
基
‑
NRR、
‑
C(O)OR、C1‑
C8亚烷基
‑
C(O)OR、3
‑
10元杂环、任选地被一个3
‑
10元杂环取代的C1‑
C8亚烷基
‑3‑
10元杂环、(C3‑
C
10
)
‑
环烃基和C1‑
C8亚烷基
‑
(C3‑
C
10
)
‑
环烃基；每个R5独立地选自H、OR、C1‑
C8烷基、
‑
NRR、C1‑
C8亚烷基
‑
NRR、
‑
C(O)OR、C1‑
C8亚烷基
‑
C(O)OR、3
‑
10元杂环、任选地被一个3
‑
10元杂环取代的C1‑
C8亚烷基
‑3‑
10元杂环和C1‑
C8亚烷基
‑
OR；每个R6是H；R7选自H、卤素、羟基或NH2；R8选自H、任选地被一个或两个
‑
NRR或
‑
OR取代的C1‑
C8烷基、C1‑
C8亚烷基
‑
C(O)OR和C1‑
C8亚烷基
‑
SO2R；R9是H；R
10
选自H、任选地被一个或两个
‑
OR取代的C1‑
C8烷基和卤素；R
11
选自H、C1‑
C8烷基、
‑
OR和卤素；R
12
是
‑
C(O)N(R)2或
‑
C(O)NHR；R
13
是H；每个R独立地选自H或C1‑
C8烷基或C1‑
C8卤代烷基，或两个R与它们所结合的一个或多个原子一起连接形成
‑
(C3‑
C
10
)环烃基或3
‑
10元杂环，其中所述3
‑
10元杂环含有一个、两个或三个选自N、O和S的原子；且其中，当两个R与它们所结合的一个或多个原子一起连接形成
‑
(C3‑
C
10
)环烃基或3
‑
10元杂环时，所述
‑
(C3‑
C
10
)环烃基或3
‑
10元杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自C1‑
C8烷基、羟基、C1‑
C8烷氧基、
‑
(C3‑
C
10
)环烃基、3
‑
10元杂环、卤素和氰基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地是H。3.根据权利要求1或2中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2独立地选自H、CH3、CH2NH2、CH(NH2)CH3和CH2NH(CH3)。4.根据权利要求1
‑
3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自H和CH2OPO(OH)2。5.根据权利要求1
‑
4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4独立地选自CH3、CH2CH3、(CH2)3OH、CH2CH(CH2OH)2、(CH2)2N(CH3)CH2CF3、(CH2)2‑
(N
‑
吗啉基)、(CH2)3‑
(N
‑
吗啉基)、CH(CH3)CH2‑
(N
‑
吗啉基)、(CH2)2‑
(N
‑
2,6
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：