一种抗新冠药物Ensitrelvir中间体的连续流合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种抗新冠药物Ensitrelvir中间体的连续流合成工艺，属于医药中间体技术领域。以2

【技术实现步骤摘要】
一种抗新冠药物Ensitrelvir中间体的连续流合成工艺


[0001]本专利技术涉及一种合成抗新冠药物Ensitrelvir中间体6
‑
氯
‑2‑
甲基
ꢀ‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的连续流合成工艺，属于药物中间体合成领域。

技术介绍

[0002]新型冠状病毒(SARS
‑
CoV
‑
2)引起的新型冠状病毒肺炎疫情席卷全球，。但是由于流行范围广、潜伏周期长和缺乏有效的治疗药物，确诊人数以及死亡人数仍在不断上涨。
[0003]在治疗新冠病毒的口服特效药的靶点中，3CL蛋白酶抑制剂是其中最重要靶点。病毒的生命周期始于病毒的S蛋白与宿主细胞上受体 ACE2结合，之后病毒包膜与宿主细胞膜融合，病毒基因组释放到细胞质中。病毒基因组(+ssRNA)利用宿主核糖体，翻译成～800KDa大多肽(PP)链。新生成PP链被PLpro和3CLpro等两种蛋白酶自体水解切割，生成病毒复制所需16个非结构蛋白(NSPs)。在产生的16个非结构蛋白(NSPs)中，3CLpro产生11个NSPs，PLpro产生了5个，因此3CLpro也称为主蛋白酶(Mpro)，在病毒复制中起主要作用，也使得该3CL蛋白酶成为开发抗SARS
‑
CoV药物的主要靶点之一。并且3CL蛋白酶是病毒复制特需蛋白酶，在宿主细胞中找不到同源蛋白，因此3CLpro的抑制剂对于宿主来说是比较安全的。另外3CL蛋白酶在其他病毒中也有表达，3CLpro的抑制剂对于其他的冠状病毒同样有效。
[0004]2022年1月，盐野义公布旗下口服3CL蛋白酶抑制剂S
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217622 临床2/3期试验中2a期部分积极结果。体外试验显示，S
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217622对 SARS
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CoV
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2、SARS
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CoV、MERS
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CoV、人冠状病毒HCoV
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229E以及HCoV
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OC43均有抑制活性，对SARS
‑
CoV
‑
2各种突变株包括引起新冠大流行Delta和Omicron均有效。此外，S
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217622对Caspase
‑
2、胰凝乳蛋白酶、组织蛋白酶B/D/G/L、凝血酶等宿主细胞蛋白酶在100 μM范围内均无抑制活性，表明其对冠状病毒蛋白酶具有较高的选择性。
[0005]日本盐野义株式会社于2022年2月25日更名S
‑
217622为 Ensitrelvir，并向日本厚生省(PDMA)递交上市申请，有望成为一款终结新冠疫情的关键药物；Ensitrelvir的结构式如下所示：
[0006][0007]而6
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氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺是合成抗新型冠状病毒Ensitrelvir 的关键中间体。在传统合成方法中，6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺合成过程中，对于硝化反应反应时间长，危险性大，有异构体(式7)和二硝基副产物(式8)产生，影响产品质量和生产效率。
[0008]在水合肼关环过程中，文献报道使用DMSO和NMP非质子性溶剂，使用此类溶剂时，反应完毕后，无法回收，增加废水治理费用，使成本增加，另外溶剂会带着产品损失在废水中，降低反应收率。本专利技术改用醇类溶剂，使用异丙醇、叔丁醇、乙醇都可以反应，定量收率，且溶剂可以减压回收套用。
[0009]使用釜式反应对吲唑进行甲基化过程中，受电子云密度和热力学影响，吲唑1位甲基化产物(式9)是主产物，而所需要目标化合物占比较小。
[0010][0011]而改用连续流超声反应，以乙酸乙酯或乙酸异丙酯为溶剂，选取三甲基鎓四氟化硼作为甲基化试剂，反应速度快，且以目标产物为主，式9副产物生成较少，冷却过滤后，固体即为产物，收率大于77％，纯度大于99.5％，副产物小于0.1％。
[0012]对于硝基还原，使用钯碳、雷尼镍等氢化还原时，受金属插入影响，会产生脱氯原子副产物式10。
[0013][0014]改用还原铁粉/氯化铵体系可以有效避免脱氯副产物产生，但是使用传统的釜式反应，铁粉重，易沉降，搅拌混合困难，收率低，有严重的放大效应，并且有氮氧化物中间体产生。使用动态螺杆式连续流反应器，反应速度快，能有效解决铁粉沉降问题，提高收率，减少杂质的产生。

技术实现思路

[0015]为了克服上述技术缺陷，本专利技术以2
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氟
‑4‑
氯苯甲醛为原料，与浓硫酸/浓硝酸连续流硝化反应得到2
‑
氟
‑4‑
氯
‑5‑
硝基苯甲醛，接着与 Boc
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甲基肼关环反应，得到6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑1‑
氢
‑
吲唑，最后在动态螺杆反应器中发生还原反应，得到抗新冠药物Ensitrelvir中间体6
‑ꢀ
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺。本专利技术连续流合成方法，避免了传统硝化反应的安全隐患，关环过程中具有高度选择性，适合工业化放大生产。
[0016]本专利技术所述一种抗新冠药物Ensitrelvir中间体的连续流合成工艺，包括以下步骤：
[0017][0018]第一步：将2
‑
氟
‑4‑
氯苯甲醛1溶解在浓硫酸形成A溶液，和浓硝酸/浓硫酸的B溶液泵入连续流反应器中反应，得到中间体2
‑
氟
‑4‑
氯
ꢀ‑5‑
硝基苯甲醛2；
[0019]第二步：将中间体2
‑
氟
‑4‑
氯
‑5‑
硝基苯甲醛2和催化剂溶解于有机溶剂中形成C溶液，与Boc
‑
甲基肼3的D溶液泵入连续流反应器中反应，得到中间体6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑1‑
氢
‑
吲唑4；
[0020]第三步：将中间体6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑1‑
氢
‑
吲唑4溶解于乙醇中配制成E溶液，氯化铵溶解于水中形成F溶液，将6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑1‑
氢
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吲唑E溶液和氯化铵F溶液泵本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗新冠药物Ensitrelvir中间体的连续流合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：第一步：将2
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氟
‑4‑
氯苯甲醛1溶解在浓硫酸形成A溶液，和浓硝酸/浓硫酸的B溶液泵入连续流反应器中反应，得到中间体2
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氟
‑4‑
氯
‑5‑
硝基苯甲醛2；第二步：将中间体2
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氟
‑4‑
氯
‑5‑
硝基苯甲醛2溶解于有机溶剂中形成C溶液，与Boc
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甲基肼3的D溶液泵入连续流反应器中反应，得到中间体6
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氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑1‑
氢
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吲唑4；第三步：将中间体6
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氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑1‑
氢
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吲唑4溶解于乙醇中配制成E溶液，氯化铵溶解于水中形成F溶液，将6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑1‑
氢
‑
吲唑E溶液和氯化铵F溶液泵入混合器后进入动态螺杆式反应器中；将铁粉悬浊于乙醇形成G溶液，通过蠕动泵泵入动态螺杆式反应器中，三相在动态螺杆式反应器中进行还原反应，得到产品6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺。2.根据权利要求1所述抗新冠药物Ensitrelvir中间体的连续流合成工艺，其特征在于：第一步中，A溶液流速为55
‑
240g/min，B溶液流速为25
‑
95g/min；反应温度为60
±
5℃，停留时间为30
‑
600秒。3.根据权利要求1所述抗新冠药物Ensitrelvir中间体的连续流合成工艺，其特征在于：第一步中，2
‑
氟
‑4‑
氯苯甲醛与浓硝酸摩尔比为1：1.5
‑
3.0；反应后处理为：反应结束，加入水中，过滤水洗得到中间体2
‑
氟
‑4‑
氯
‑5‑
硝基苯甲醛。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮红军，高峰，吴江，陆凯蕾，褚东华，沈南星，朱文涛，
申请(专利权)人：北京大学生命科学华东产业研究院上海晋鲁医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：