药物递送制剂制造技术

本发明专利技术涉及治疗精神疾病和障碍的方法，包括向有需要的受试者施用包含利培酮、三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的可注射制剂，其中利培酮的浓度为250

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物递送制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年9月13日提交的美国临时申请号为62/900,061的权益，其全部内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及用包含三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的高浓度、低体积的利培酮药物组合物治疗对利培酮有反应的精神疾病和障碍的方法。

技术介绍

[0004]利培酮是一种非典型抗精神病药，一种血清素能(5
‑
HT2A受体)和多巴胺能(D2、D3和D4受体)拮抗剂。该物质还与α
‑1‑
肾上腺素能受体、组胺能H1受体结合，并较小程度地与α
‑2‑
肾上腺素能受体结合。它对胆碱能受体没有亲和力。利培酮自1994年以来已被FDA批准用于治疗成人以及13至17岁青少年的精神分裂症，并以的名称上市销售。目前有口服版本和注射版本，利培酮被批准用于许多其他适应症，包括治疗痴呆症、焦虑症、一些双相情感障碍、抑郁症、躁狂症或精神病发作。
[0005]利培酮因其安全性而被用于精神分裂症的一线治疗，并被推荐用于中长期治疗。长效注射剂(LAI)产品已获得FDA批准。Risperdal是一种可注射的利培酮产品，用于双周肌肉注射(IM)施用。Risperdal Consta以12.5mg、25mg、37.5mg和50mg利培酮/小瓶的剂量在带有2mL稀释剂的注射器中提供。该产品在治疗开始时需要多个复溶步骤和口服补充剂。肌肉注射通常会引起疼痛和焦虑，尤其是对目标人群而言。是一种可注射的利培酮产品，用于每月皮下施用，在两个注射器中提供，其需要在施用前进行大量混合和重悬。以90mg(0.6毫升)和120mg(0.8毫升)这两种的剂量强度提供。
[0006]包括聚合物如二嵌段和三嵌段共聚物的药物递送系统已被用于递送多种药物，并且通常被配制成递送特定药物，无论它们是疏水性药物还是亲水性药物。根据药物溶解度，这些药物制剂的聚合物浓度、所用聚合物的类型、聚合物的分子量和制剂中所用的溶剂不同。
[0007]药物递送的环境类型是制定药物递送系统的重要考虑因素。因此，存在使用温度敏感聚合物、相敏感聚合物、pH敏感聚合物和光敏感聚合物制备的药物递送组合物。例如，参见K.Al
‑
Tahami和J.Singh“Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptideand Proteins”，最近关于药物递送&制剂的专利，1：页数：65
‑
71，本瑟姆科学出版社，2007年。
[0008]美国专利号9,023,897和美国专利公开号US2019/160171的描述了由可生物降解的三嵌段和二嵌段聚合物制成的药物制剂，可用于递送多种活性物质。
[0009]现在需要一种长效利培酮制剂，其支持患者依从性、减轻患者施用焦虑并且更易于医疗保健专业人员进行制备和施用。使用利培酮治疗精神疾病或障碍的挑战包括，例如，以低注射体积皮下注射具有高剂量活性剂且具有可注射粘度的长效制剂的能力。另一个挑战是开发具有低活性剂初始爆释的长效皮下注射制剂。如果必须去除长效制剂(由于不良
事件或其他原因)，长效制剂必须可以从患者移除。本文公开的方法满足这些需要和其他需要。

技术实现思路

[0010]本文提供了治疗受试者的精神疾病或障碍的方法，包括以不超过每21天一次的频率向受试者皮下施用：
[0011]1mL以下的药物制剂，所述药物制剂包含：
[0012]a)利培酮或其药学上可接受的盐，浓度相当于约250
‑
400mg/m L利培酮；
[0013]b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：聚(乳酸)v
‑
聚(乙二醇)w
‑
聚(乳酸)x，
[0014]式中，v和x是重复单元的数量，数量范围为24至682，w是重复单元的数量，数量范围为4至273，v＝x或v≠x；
[0015]c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：甲氧基
‑
聚(乙二醇)y
‑
聚(乳酸)z，式中，y和z是重复单元的数量，y是范围为3至45的重复单元的数量，z是范围为7至327的重复单元的数量；并且
[0016]其中，在所述制剂中，(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8，或1:1至1:19，或3:2至1:19，所述制剂不溶于水性环境。
[0017]特别地，本专利技术的可注射制剂的活性成分是以250mg/mL以上(例如约250mg/mL至400mg/mL，或约300mg/mL至400mg/mL)的浓度存在的利培酮，或利培酮药学上可接受的盐，所述利培酮药学上可接受的盐的量相当于250mg/mL至400mg/mL利培酮。
[0018]对于本专利技术的可注射制剂，活性成分的释放持续时间为21
‑
90天(约3周至约3个月)或30
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90天(约1个月至约3个月)。在一些方面，释放持续时间为约28
‑
31天(约4周至约1个月)。在一些方面，释放持续时间为约56
‑
63天(约8周至约2个月至约9周)。在一些方面，释放持续时间为约84
‑
94天(约12周至约13周，或约12周至约3个月)。
[0019]其他方面和实施方案在下文中阐述，或者将容易地从以下优选实施方案的描述中得出。
附图说明
[0020]图1显示了制剂F84和F85作为时间函数的％累积释放。
[0021]图2显示了制剂F88和F89作为时间函数的％累积释放。
具体实施方式
[0022]定义
[0023]如本文所用，术语“可生物降解的”是指三嵌段和二嵌段共聚物在一段时间后将在体内侵蚀或降解以形成较小的无毒组分。
[0024]术语“胃肠外施用”包括肌肉内、腹膜内、腹内、皮下、静脉内和动脉内。它还包括皮内、海绵体内、玻璃体内、脑内、鞘内、硬膜外和骨内施用。在一些实施方案中，施用是皮下的。
[0025]术语“约”应被视为公开了由两个端点的绝对值定义的范围。例如，表述“约300至约400”也公开了值300和400。当用于修饰单个数字时，术语“约”可以指指示值的正负10％，
并包括指示值的数字。例如，“约15％”可以表示13.5％至16.5％的范围，“约1”表示0.9至1.1。
[0026]术语“受试者”包括动物界的所有成员。
[0027]本专利技术的活性成分是利培酮及其药学上可接受的盐。
[0028]如本文所用，“精神疾病或障碍”是指精神疾病，无论病因如何。已知对利培酮有反应的某些精神疾病和障碍包括例如精神分裂症、分裂情感障碍、双相情感障碍和自闭症儿童易怒症。
[0029]术语“植入物”是指药物递送组合物是可注射的、原位形成的、可生物降解的并且原位变成固体(或半固体)植入物。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的精神疾病或障碍的方法，包括以不超过每21天一次的频率向受试者皮下施用：1mL以下的药物制剂，所述药物制剂包含：a)利培酮或其药学上可接受的盐，浓度相当于约250
‑
400mg/m L利培酮；b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：聚(乳酸)v
‑
聚(乙二醇)w
‑
聚(乳酸)x，式中，v和x是重复单元的数量，数量范围为24至682，w是重复单元的数量，数量范围为4至273，v＝x或v≠x；c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：甲氧基聚(乙二醇)y
‑
聚(乳酸)z，式中，y和z是重复单元的数量，y是范围为3至45的重复单元的数量，z是范围为7至327的重复单元的数量；并且在所述制剂中，(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8，或1:1至1:19，或3:2至1:19，所述制剂不溶于水性环境。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述利培酮是利培酮碱。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述利培酮或其药学上可接受的盐的浓度相当于300mg/mL至400mg/mL利培酮。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述三嵌段共聚物以所述制剂总重量的约3％至20％(w/w％)的量存在。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述三嵌段共聚物以所述制剂总重量的约5％至15％(w/w％)的量存在。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述二嵌段共聚物以所述制剂总重量的约8％至25％(w/w％)的量存在。7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述二嵌段共聚物以所述制剂总重量的约10％至20％(w/w％)的量存在。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的总量为所述制剂总重量的约20％至约50％(w/w％)。9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的总量为所述制剂总重量的约20％至30％(w/w％)。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述制剂还包含水溶性有机溶剂，所述水溶性有机溶剂为DMSO。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述制剂还包含三乙酸甘油酯、三丙酸甘油酯或它们的混合物。12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述有机溶剂以所述制剂总重量的约35％至约55％(w/w％)的量存在。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述施用有效治疗受试者的精神疾病或障碍21天至90天。14.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述施用有效治疗受试者的精神疾病或障碍28天至90天。15.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：美蒂森股份公司，
类型：发明
国别省市：