使用肿瘤微环境活性蛋白质提高各种疾病的诊断制造技术

通过接收生物标志物的浓度值来检测多个生物标志物，使用生物标志物的样本来构建训练集，并对生物标志物浓度值进行相关性计算来诊断疾病的疾病诊断的系统和方法。断疾病的疾病诊断的系统和方法。断疾病的疾病诊断的系统和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用肿瘤微环境活性蛋白质提高各种疾病的诊断
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年7月13日提交的美国临时申请No.62/873,862的权益，其全部内容通过引用并入本文。
[0003]2017年7月27日提交的相关专利申请PCT/US2017/014595(公布为WO2017/127822)描述了使用用于相关性分析的自变量以改善疾病预测的方法，该自变量不是直接测量分析物的浓度，而是被称为“邻近度评分”的计算值，该值根据浓度计算得到并且还针对特定年龄(或其他生理参数)被归一化，以去除年龄漂移和当疾病状态从非疾病转变为疾病时浓度值随生理参数(例如，年龄、绝经状态等)漂移或移位方式的非线性。


[0004]本专利技术涉及用于提高疾病诊断准确性的系统和方法，以及涉及所测量的分析物与二元结果(例如，非疾病或疾病)以及高阶结果(例如，疾病的若干个阶段中的一个)的相关性的相关联诊断测试。本专利技术的重点是检测早期分期癌症，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)。所述专利技术同样适用于其他实体肿瘤癌症，诸如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤等。
[0005]本公开中讨论的生物标志物主要称为肿瘤微环境(TME)活性蛋白质(细胞因子)。这些生物标志物揭示了根据噪声抑制的血清血液测量结果确定的肿瘤的作用和状态。使用引用的(上述)专利申请中公开的方法，可以如本文所述的确定实时肿瘤状态和肿瘤的侵袭性生长程度。

技术介绍

[0006]诊断医学长期以来一直承诺，蛋白质组学，即与疾病状态相关的多个蛋白质的测量结果会产生突破性诊断方法，用于迄今为止针对性研究尚未产生简单可行的血液测试的疾病。癌症和阿尔茨海默病便是两个。在很大程度上，主要问题归结为样本的蛋白质(或其他生物分子)浓度测量结果受到与其他状况或药物相关的因素(如对酒精是否有规定)污染，或者样本反映了对生物分子浓度测量结果的地理影响和环境影响。在将被用作评估相关性的模型基础的具有已知疾病和非疾病状态的大群体中，即使没有数千种也有数百种影响所选生物标志物的上调或下调的病症或药物。此外，生物系统表现出复杂的非线性行为，这使得在相关性方法中难以建模。

技术实现思路

[0007]旧的蛋白质组学方法的传统认知是，“真相”在于测量的原始浓度值，并且他们的实践者来自生物学或临床化学背景。相反，本专利技术的方法完全偏离“真相”在于这些原始浓度值这一概念，并且基于如下所讨论的浓度意指什么的更深层解释。这些显著改善了回归方法的表现、神经网络解决方案、使支持向量机降噪，并使其他更强大的相关方法向前发展。解决方案部分来自测量结果数学和随机噪声排除。所有测量结果均由期望信号和噪声组成。数学证明，对期望信号进行多次采样可以消除离噪声。通过这种采样，噪声将被分离
为相关噪声(与测量结果采样方案同步)和不相关或随机噪声。随机噪声以样本数量的平方根减少。通过多次采样，可以非常准确地推断信号和相关噪声(称为偏移)。最后，可以利用没有信号的情况下的测量结果来确定偏移。这些方法在引用的专利申请PCT/US2017/014595中详细描述和公开。TME活性细胞因子的优越预测能力是通过采用该专利申请中描述的方法产生的。
附图说明
[0008]当结合附图考虑时，通过参考以下详细描述，随着对本专利技术的更好理解，将很容易获得对本专利技术及其许多附带优点的更全面的理解，其中：
[0009]图1是示出200个被诊断有和未被诊断有非小细胞肺癌的样本的促炎细胞因子的生物标志物IL 6的接受者操作特征(ROCD)曲线的图表。这示出在噪声抑制血清中测量的生物标志物的TME特征行为；
[0010]图2是示出200个被诊断有和未被诊断有非小细胞肺癌的样本的血管化细胞因子生物标志物VEGF的接受者操作特征(ROC)曲线的图表。这示出在噪声抑制血清中测量的生物标志物的TME特征行为；
[0011]图3是示出200个被诊断有和未被诊断有非小细胞肺癌的样本的肿瘤细胞凋亡细胞因子受体生物标志物TNF Ri的接受者操作特征(ROCD)曲线的图表。这示出在噪声抑制血清中测量的生物标志物的TME特征行为；
[0012]图4是示出200个被诊断有和未被诊断有非小细胞肺癌的样本的血管生成细胞因子生物标志物IL 8的接受者操作特征(ROCD)曲线的图表。这示出在噪声抑制血清中测量的生物标志物的TME特征行为；
[0013]图5是示出200个被诊断有和未被诊断有非小细胞肺癌的样本的颗粒集落刺激因子(G
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CSF细胞因子生物标志物)的接受者操作特征(ROCD)曲线的图表。这示出在噪声抑制血清中测量的生物标志物的TME特征行为；
[0014]图6是示出针对乳腺癌的五个生物标志物YEGF、IL 6、PSA、IL 8和TNFα的接受者操作特征复合曲线的图表。这示出蛋白质组学噪声抑制和空间邻近度相关性方法的放大效应，参见参考专利和在噪声抑制血清中测量的生物标志物的TME标志物行为；
[0015]图7是示出NSCLC分期的TME活性生物标志物的作用的图表。这示出这些生物标志物随着肿瘤生长进展的调节；
[0016]图8A是示出前列腺癌Gleason评分的TME活性生物标志物的作用的图表。该图示出这些生物标志物随着肿瘤生长进展的调节；
[0017]图8B是示出前列腺癌Gleason评分的TME活性生物标志物的作用的图表。该图示出这些生物标志物随着肿瘤生长进展的调节；
[0018]图8C是示出前列腺癌Gleason评分的TME活性生物标志物通的作用的图表。该图表示出这些生物标志物随着肿瘤生长进展的调节；
[0019]图9是示出400个已被诊断有和未被诊断有乳腺癌的女性的两个典型的重要生物标志物IL 6和VEGF的图表；
[0020]图10是示出图1所示的400个女性的相同两个生物标志物IL 6和VEGF的邻近度评分标记图的图表；
[0021]图11是示出一个方程集的浓度
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邻近度评分转换的图表；
[0022]图12是示出另一方程集的浓度
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邻近度评分转换的图表；
[0023]图13是示出另一方程集的浓度
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邻近度评分转换的图表，该方程集的区域折叠在另一区域的顶部；
[0024]图14是示出生物标志物PSA和TNFα平均浓度值的年龄分布的图表；
[0025]图15示出水平轴上绘制的IL 6和VEGF邻近度评分以及垂直轴上绘制群体分布的3D图；
[0026]图16示出图15的3D图，其中水平轴向下旋转，示出非癌症和癌症样本的水平分离；
[0027]图17A是示出针对卵巢癌的单独的CA125、HE 4的ROC曲线和ROMA测试的复合ROC曲线的图表；
[0028]图17B是示出针对卵巢癌的单独的CA 125、HE 4的ROC曲线和ROMA测试的复合ROC曲线的图表；
[0029]图17C是示出针对卵巢癌的单独的CA125、HE 4的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种计算机实现的方法，用于创建评估模型，所述评估模型指示被检查的患者的疾病状态概率，所述方法包括：a.从来自具有非疾病诊断的患者的第一样本集中接收第一生物标志物的第一浓度值集；b.从来自具有疾病诊断的患者的第二样本集中接收所述第一生物标志物的第二浓度值集，其中，所述第一样本集和所述第二样本集包括训练样本集；c.针对第一生物标志物，由与来自所述第二浓度值集的第一生物标志物的浓度值组合的所述第一浓度值集，完成相关性计算，其中，所述计算可以是简单回归、神经网络、ROC曲线面积最大化、随机森林方法、支持向量机或其他行业标准方法；以及d.对第二生物标志物进行步骤a至c，其中，所述第二生物标志物在功能上与所述第一生物标志物正交，并且其中，独立地分析所述第二生物标志物或者与所述第一生物标志物在多维空间中结合地分析所述第二生物标志物，以指示疾病状态的所述概率。2.根据权利要求1所述的计算机实现的方法，其中，所述训练样本集包括血液样本、尿液样本和组织样本中的至少一个。3.根据权利要求1所述的计算机实现的方法，其中，所述训练样本集包括同等数量的疾病样本和非疾病样本。4.根据权利要求3所述的计算机实现的方法，其中，所诊断的所述疾病是：a.非小细胞肺癌；或b.按照分期隔开的非小细胞肺癌的分期。5.根据权利要求4所述的计算机实现的方法，其中，所述生物标志物选自具有功能组的细胞因子，其中，所述功能组是促炎功能、抗肿瘤发生或细胞凋亡功能、血管生成功能、血管化细胞因子功能以及集落刺激因子功能中的至少三个。6.根据权利要求5所述的计算机实现的方法，其中，所述生物标志物之一是白介素6。7.根据权利要求5所述的计算机实现的方法，其中，所述生物标志物之一是肿瘤坏死因子受体1。8.根据权利要求5所述的计算机实现的方法，其中，所述生物标志物之一是IL 8。9.根据权利要求5所述的计算机实现的方法，其中，所述生物标志物之一是血管内皮生长因子β。10.根据权利要求5所述的计算机实现的方法，其中，所述集落刺激因子功能之一是粒细胞
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集落刺激因子。11.根据权利要求5所述的计算机实现的方法，其中，所述促炎因子之一是白介素1、白介素1β、IL 12或IL 18。12.根据权利要求5所述的计算机实现的方法，其中，所述抗肿瘤发生或细胞凋亡因子之一是CD254、DR3L、CD258或TNA受体2。13.根据权利要求5所述的计算机实现的方法，其中，所述血管化因子之一是胎盘生长因子即PLGF、VEGF
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A、VEGF
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C或VEGF
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D。14.根据权利要求13所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：加利纳，
申请(专利权)人：欧特雷瑟斯有限公司，
类型：发明
国别省市：