葫芦素B在抗结膜黑色素瘤中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种葫芦素B在抗结膜黑色素瘤中的应用，具体地，本发明专利技术提供了式(I)所示的葫芦素B、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物或前药的用途；所述的葫芦素B用于制备药物组合物，且所述的药物组合物用于选自下组的用途：治疗和/或缓解结膜黑色素瘤，或抑制结膜黑色素瘤细胞增殖。色素瘤细胞增殖。色素瘤细胞增殖。

Application of cucurbitacin B in anti conjunctival melanoma

【技术实现步骤摘要】
葫芦素B在抗结膜黑色素瘤中的应用


[0001]本专利技术属于生命科学和医药领域，具体地涉及葫芦素B在抗结膜黑色素瘤中的作用机制及应用。

技术介绍

[0002]结膜黑色素瘤是一种罕见但严重危害人类健康且可能致命的眼部肿瘤，占所有眼部恶性肿瘤的2％，其在西方国家的年发病率为0.2
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0.5/百万，亚洲人发病率为0.15/百万。结膜黑色素瘤多继发于结膜色素痣及结膜原发性获得性黑变病的恶变，可发生于眼部结膜的任何部位，并迅速向眼部其它结构转移，还可转移浸润至耳、鼻、颈、肺、肝、皮肤甚至大脑。结膜黑色素瘤在临床经局部手术治疗后常辅以冷冻治疗、放射治疗及丝裂霉素C和重组人干扰素α
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2B的化学治疗，但眼部这一特殊病灶组织具有严重的递药困境，导致药物治疗预后较差，且5年复发率高达26％
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61％。
[0003]结膜黑色素瘤患病人群极少、发病机制极其复杂、潜伏周期较长，导致临床诊断和治疗困难。遗憾的是，尽管其与皮肤、粘膜的黑色素瘤存在一定相似性，目前还没有用于预测或诊断结膜黑色素瘤的生物标志物，也尚无有效的临床治疗药物或达成共识的治疗方案。
[0004]因此，开展结膜黑色素瘤的新药研发有助于填补相应药物研发领域的空白，具有显著的治疗价值和社会意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种抑制结膜黑色素瘤的化合物或含有所述化合物的制剂及其作用机制。
[0006]具体地，本专利技术提供了通式(I)所示的葫芦素B(CuB)、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药在抗结膜黑色素瘤方面的作用机制和应用。即葫芦素B通过直接靶向GRP78/Bip蛋白，从而抑制FOXM1
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PLK1
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KIF20A信号通路，并下调该信号通路下游的CDK1
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CyclinB1周期蛋白的表达，诱导肿瘤细胞周期G2/M期阻滞，进而抑制结膜黑色素瘤的生长，为结膜黑色素瘤的治疗提供崭新的机制和方法。
[0007]在本专利技术的第一方面，提供了一种如式(I)所示的葫芦素B、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物或前药的用途；
[0008][0009]其特征在于，用于制备药物组合物，且所述的药物组合物用于选自下组的用途：治
疗和/或缓解结膜黑色素瘤，或抑制结膜黑色素瘤细胞增殖。
[0010]在另一优选例中，所述的药物组合物还用于调节FOXM1
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PLK1
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KIF20A信号通路。
[0011]在另一优选例中，所述的药物组合物还用于下调FOXM1的活性或表达量。
[0012]在另一优选例中，所述的药物组合物还用于下调PLK1的活性或表达量。
[0013]在另一优选例中，所述的药物组合物还用于下调KIF20A的活性或表达量。
[0014]在另一优选例中，所述的药物组合物还用于调节周期相关蛋白CDK1
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CyclinB1。
[0015]在另一优选例中，所述的药物组合物还用于下调该信号通路下游的CDK1
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CyclinB1周期蛋白的表达。
[0016]在另一优选例中，所述的药物组合物还用于诱导肿瘤细胞周期G2/M期阻滞。
[0017]本专利技术的第二方面，提供了一种式(I)所示的葫芦素B、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物或前药的用途；
[0018][0019]其特征在于，用于制备药物组合物，且所述的药物组合物用于下调GRP78蛋白的活性或表达量。
[0020]在另一优选例中，所述的药物组合物还用于调节FOXM1
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PLK1
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KIF20A信号通路。
[0021]本专利技术的第三方面，提供了一种治疗和/或缓解结膜黑色素瘤的方法，所述方法包括步骤：给需要的对象施用安全有效量的式(I)所示的葫芦素B、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药：
[0022][0023]应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
[0024]图1是葫芦素B的结构式。
[0025]图2是使用流式细胞仪分析葫芦素B(CuB)和MEK162对CRMM2细胞周期和凋亡的影响，显示葫芦素B能够有效引起细胞的G2/M期阻滞，并引起细胞的凋亡。
[0026]图3是不同浓度葫芦素B(CuB)对结膜黑色素瘤细胞CM
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AS16、CRMM1、CRMM2、CM2005.1和正常细胞HL7702的FOXM1
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PLK1
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KIF20A信号通路及周期相关蛋白的抑制作用图
像。
[0027]图4A是GRP78蛋白与不同浓度的葫芦素B的结合曲线。
[0028]图4B是测试GRP78 ATPase活性的吸光值图，表明葫芦素B(CuB)能够抑制GRP78 ATPase的活力。
[0029]图5目是目标蛋白FOXM1、PLK1、KIF20A、CyclinB1及CDK1表达情况的检测图像，表明GRP78敲减减少了FOXM1、PLK1、KIF20A、CyclinB1及CDK1蛋白的表达。
[0030]图6A是MEK162(灌胃)给药与葫芦素B(CuB)注射给药后，小鼠肿瘤体积随时间变化的趋势图，显示出葫芦素B给药显著减小了NCG小鼠体内结膜黑色素瘤的体积。
[0031]图6B是MEK162(灌胃)给药与葫芦素(CuB)注射给药后，小鼠体重随时间变化的趋势图，显示出葫芦素B对小鼠体重没有明显影响。
具体实施方式
[0032]本专利技术人经过广泛而深入的研究，尝试了一千四百余种已知抗肿瘤药物，首次意外发现了一类可有效抑制抗结膜黑色素瘤的活性成分，即式(I)所示的葫芦素B、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药。实验表明，葫芦素B通过直接靶向GRP78/Bip蛋白，从而抑制FOXM1
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PLK1
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KIF20A信号通路，并下调该信号通路下游的CDK1
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CyclinB1周期蛋白的表达，诱导肿瘤细胞周期G2/M期阻滞，进而抑制结膜黑色素瘤的生长。在此基础上完成了本专利技术。
[0033]治疗结膜黑色素瘤的活性成分
[0034]在本专利技术中，提供了一种可以抑制结膜黑色素瘤的活性成分。该活性成分为葫芦素B，如式(I)所示。
[0035][0036]实验表明，本专利技术的活性成分葫芦素B通过直接靶向GRP78/Bip蛋白，从而抑制FOXM1
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PLK1
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KIF20A信号通路，并下调该信号通路下游的CDK1
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CyclinB1周期蛋白的表达，诱导肿瘤细胞周期G2/M期阻滞，进而抑制小鼠皮下移植瘤的生长。
[0037]如本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的葫芦素B、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物或前药的用途；其特征在于，用于制备药物组合物，且所述的药物组合物用于选自下组的用途：治疗和/或缓解结膜黑色素瘤，或抑制结膜黑色素瘤细胞增殖。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物还用于调节FOXM1
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PLK1
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KIF20A信号通路。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物还用于下调FOXM1的活性或表达量。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物还用于下调PLK1的活性或表达量。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物还用于下调KIF20A的活性或表达量。6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑，贾仁兵，魏金莲，李甬芸，朱进，陈鑫，廖靓，杨天诺，谢雨晴，周圆，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：