二氢嘧啶衍生物的晶型及其制备方法和在药物中的应用技术

本发明专利技术公开了一种二氢嘧啶衍生物的晶型及其制备方法和在药物中的应用。具体地，本发明专利技术涉及具有如式(I)或式(Ia)所示化合物的晶型A

Crystal forms of dihydropyrimidine derivatives and their preparation methods and applications in drugs

【技术实现步骤摘要】
二氢嘧啶衍生物的晶型及其制备方法和在药物中的应用


[0001]本专利技术属于化学医药
，尤其涉及一种二氢嘧啶衍生物的晶型及其制备方法和在药物中的应用。

技术介绍

[0002]乙型肝炎病毒属于肝病毒科，它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。
[0003]被许可用于治疗慢性肝炎的常规药物是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；拉米夫定(lamivudine)虽然具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应。
[0004]相关技术中，以Bay41
‑
4109、Bay39
‑
5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP) 化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113
‑
143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解。
[0005]此外，WO2015132276公开了一系列具有较好抑制HBV病毒复制作用的二氢嘧啶类化合物，其中，实施例25，即(4
‑
((S)
‑7‑
(((R)
‑6‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑5‑
(甲氧羰基)
‑2‑
(噻唑
‑2‑ꢀ
基)
‑
3,6
‑
二氢嘧啶
‑4‑
基)甲基)
‑3‑
氧代六氢咪唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑
2(3H)
‑
基)苯甲酸(I)，其具有较好的活性。
[0006][0007]然而，专利技术人在制备化合物(4
‑
((S)
‑7‑
(((R)
‑6‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑5‑
(甲氧羰基)
‑2‑
(噻唑
‑2‑ꢀ
基)
‑
3,6
‑
二氢嘧啶
‑4‑
基)甲基)
‑3‑
氧代六氢咪唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑
2(3H)
‑
基)苯甲酸(I)及其互变异构体(4
‑
((S)
‑7‑
(((R)
‑6‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑5‑
(甲氧羰基)
‑2‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑4‑
基) 甲基)
‑3‑
氧代六氢咪唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑
2(3H)
‑
基)苯甲酸(Ia)的过程中，发现该化合物的稳定性和药代性质不理想，给后期的制剂开发带来诸
多不便。
[0008]众所周知，同一药物的不同晶型、盐型及盐的晶型其稳定性、生物利用度、药代动力学效果可能会存在明显差异，从而影响药物的疗效，因此，研发更有利于药物加工和药物组合物的二氢嘧啶衍生物的新的晶型具有重大意义。

技术实现思路

[0009]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本专利技术提供了一种二氢嘧啶衍生物的晶型。
[0010]本专利技术还提供了一种二氢嘧啶衍生物晶型的制备方法。
[0011]本专利技术还提供了一种药物组合物。
[0012]本专利技术还提供了一种二氢嘧啶衍生物的晶型在药物中的应用。
[0013]本专利技术的第一方面提供了一种如式(I)或式(Ia)所示化合物的晶型，其中，所述晶型为晶型A
‑
1或晶型B
‑
1；
[0014][0015]其中，所述晶型A
‑
1的X射线粉末衍射图包含2θ角为10.11
±
0.2
°
、10.62
±
0.2
°
、 13.12
±
0.2
°
、15.16
±
0.2
°
、18.42
±
0.2
°
和19.97
±
0.2
°
的衍射峰；
[0016]所述晶型B
‑
1的X射线粉末衍射图包含2θ角为7.95
±
0.2
°
、9.17
±
0.2
°
、9.46
±
0.2
°
、 11.23
±
0.2
°
、14.66
±
0.2
°
和17.32
±
0.2
°
的衍射峰。
[0017]关于本专利技术所述晶型至少具有以下有益效果：
[0018]申请人经过研究发现，本专利技术晶型A
‑
1和晶型B
‑
1在高温、高湿和光照条件下均具有高的稳定性，并且在比格犬内具有较好的药代动力学性质。
[0019]根据本专利技术的一些实施方式，本专利技术所述的晶型A
‑
1的X射线粉末衍射图包含2θ角为10.11
±
0.2
°
、10.62
±
0.2
°
、13.12
±
0.2
°
、15.16
±
0.2
°
、17.02
±
0.2
°
、17.87
±ꢀ
0.2
°
、18.42
±
0.2
°
、19.97
±
0.2
°
、21.26
±
0.2
°
和22.44
±
0.2
°
的衍射峰。
[0020]根据本专利技术的一些实施方式，本专利技术所述晶型A
‑
1的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.56
±
0.2
°
、10.11
±
0.2
°
、10.62
±
0.2
°
、12.31
±
0.2
°
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)或式(Ia)所示化合物的晶型，其特征在于，所述晶型为晶型A
‑
1或晶型B
‑
1；其中，所述晶型A
‑
1的X射线粉末衍射图包含2θ角为10.11
±
0.2
°
、10.62
±
0.2
°
、13.12
±
0.2
°
、15.16
±
0.2
°
、18.42
±
0.2
°
和19.97
±
0.2
°
的衍射峰；所述晶型B
‑
1的X射线粉末衍射图包含2θ角为7.95
±
0.2
°
、9.17
±
0.2
°
、9.46
±
0.2
°
、11.23
±
0.2
°
、14.66
±
0.2
°
和17.32
±
0.2
°
的衍射峰。2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型A
‑
1的X射线粉末衍射图包含2θ角为10.11
±
0.2
°
、10.62
±
0.2
°
、13.12
±
0.2
°
、15.16
±
0.2
°
、17.02
±
0.2
°
、17.87
±
0.2
°
、18.42
±
0.2
°
、19.97
±
0.2
°
、21.26
±
0.2
°
和22.44
±
0.2
°
的衍射峰；或所述晶型A
‑
1的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.56
±
0.2
°
、10.11
±
0.2
°
、10.62
±
0.2
°
、12.31
±
0.2
°
、13.12
±
0.2
°
、14.21
±
0.2
°
、15.16
±
0.2
°
、17.02
±
0.2
°
、17.64
±
0.2
°
、17.87
±
0.2
°
、18.42
±
0.2
°
、19.97
±
0.2
°
、20.30
±
0.2
°
、21.26
±
0.2
°
、21.40
±
0.2
°
、21.92
±
0.2
°
、22.44
±
0.2
°
、22.77
±
0.2
°
、22.87
±
0.2
°
、23.51
±
0.2
°
、23.80
±
0.2
°
、25.17
±
0.2
°
、25.34
±
0.2
°
、25.85
±
0.2
°
、26.46
±
0.2
°
、26.84
±
0.2
°
、27.92
±
0.2
°
、29.25
±
0.2
°
、32.38
±
0.2
°
和36.35
±
0.2
°
的衍射峰。3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述晶型B
‑
1的X射线粉末衍射图包含2θ角...

【专利技术属性】
技术研发人员：张珉，刘辛昌，时佳佳，尹丽华，闫兴国，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：