（S）-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2制造技术

本发明专利技术提供一种(S)

(S) -2-amino - (s) -3-[pyrrolidone-2

【技术实现步骤摘要】
(S)
‑2‑
氨基
‑
(S)
‑3‑
[吡咯烷酮
‑2’
]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种(S)
‑2‑
氨基
‑
(S)
‑3‑
[吡咯烷酮
‑2’
]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]PF
‑
07321332是辉瑞公司最新推出的一种抗新冠病毒新药，初步临床证实有较高的抗新冠病毒活性。PF
‑
07321332的化学结构如下式所示：
[0003][0004]由上式可见，PF
‑
07321332化学结构中主要由三个手性中间体构成(见下式(A)、(B)、(C))。
[0005][0006]其中，(A)已有商业化的生产，(B)也有合成文献报道，(C)可由(f)经Burgess Reagent(伯吉斯试剂)处理得到(参考文献US11124497)，相关反应式如下：
[0007][0008]而化合物(f)的合成也已有文献报道，例如Structure
‑
based design of antiviral drug candidates targeting the SARS
‑
CoV
‑
2 main protease,Science(Washington,DC,United States),368(6497),1331
‑
1335；2020a公开了(f)的如下合成路
线。
[0009][0010]但上述路线存在如下缺点：一是溴乙腈与L
‑
谷氨酸酯的烃基化反应需要
‑
78℃超低温的反应条件，反应条件苛刻；二是强碱LiHMDS价格昂贵，无疑增加了制备成本；三是烃基化和还原环合两步反应收率不高(两步收率约22％左右)，并且烃基化和还原环合两步的反应产物均需要过柱分离纯化，操作繁琐，并不适用于工业化生产。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的是提供一种反应条件温和、操作简单、纯度高、收率高且适用于工业化生产的(S)
‑2‑
氨基
‑
(S)
‑3‑
[吡咯烷酮
‑2’
]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法。
[0012]为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
[0013]本专利技术的第一方面提供一种中间体的制备方法，所述中间体的结构式为所述制备方法包括先使化合物C和化合物B在强碱的作用下反应生成化合物G，然后再使所述化合物G水解脱羧得到所述中间体，其中，所述化合物C的结构式为所述化合物B的结构式为所述化合物G的结构式为上述结构式中的R1、R2分别独立地选自碳原子数为1～6的烃基，Q2的结构式为R3SO2，R3选自取代或者未取代的芳基、碳原子数为1～3的烃基中的任一种。
[0014]优选地，所述强碱选自NaH、醇钠、醇钾、DBU和LiHMDS中的一种或者多种。
[0015]进一步优选地，所述醇钠包括但不限于甲醇钠、乙醇钠中的一种或者多种，所述醇钾包括但不限于叔丁醇钾。
[0016]优选地，所述强碱与所述化合物C的投料摩尔比为(0.8～1.2)：1。
[0017]进一步优选地，所述强碱与所述化合物C的投料摩尔比为(0.8～1.0)：1。
[0018]优选地，控制所述化合物C和所述化合物B的反应温度为0～100℃。
[0019]进一步优选地，控制所述化合物C和所述化合物B的反应温度为10～70℃。
[0020]更进一步优选地，控制所述化合物C和所述化合物B的反应温度为40～70℃。
[0021]根据一些优选的实施方式，先使所述化合物C和所述强碱在15～35℃下反应0.1～
1h，然后再与所述化合物B在40～70℃下反应1～5h得到所述化合物G。
[0022]优选地，使所述化合物C和所述化合物B在有机溶剂的存在下反应，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、THF、甲苯和醇类溶剂中的一种或者多种。
[0023]进一步优选地，先使所述化合物C和所述强碱在第一有机溶剂的存在下反应，然后蒸出所述第一有机溶剂，然后再与所述化合物B在第二有机溶剂的存在下反应，所述第一有机溶剂、所述第二有机溶剂分别独立地选自DMF、DMSO、THF、甲苯和醇类溶剂中的一种或者多种，所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂不同。
[0024]优选地，所述水解脱羧包括先使所述化合物G在氢氧化钠和有机溶剂的存在下反应，然后再加入盐酸酸化得到所述中间体。
[0025]进一步优选地，所述氢氧化钠以质量浓度为5～15％氢氧化钠水溶液的形式进行投料。
[0026]再进一步优选地，所述氢氧化钠水溶液与所述盐酸的投料质量比为(1.5～3)：1。
[0027]更进一步优选地，所述氢氧化钠水溶液与所述盐酸的投料质量比为(2.5～3)：1。
[0028]优选地，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、THF、甲苯和醇类溶剂中的一种或者多种。
[0029]优选地，控制所述水解脱羧的反应温度为0～100℃。
[0030]进一步优选地，控制所述水解脱羧的反应温度为0～50℃。
[0031]更进一步优选地，控制所述水解脱羧的反应温度为10～30℃。
[0032]优选地，所述制备方法还包括在所述酸化后向体系中加入萃取剂萃取，对萃取得到的有机相浓缩以及对浓缩得到的浓缩物进行重结晶的步骤，所述萃取剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯中的一种或者多种，使用混合溶剂进行重结晶，所述混合溶剂为乙酸乙酯和正庚烷，所述乙酸乙酯与所述正庚烷的体积比为1：(3～5)。
[0033]优选地，所述制备方法还包括使(S)
‑3‑
羟基
‑2‑
吡咯烷酮与磺酰化试剂在三乙胺的作用下反应生成所述化合物B，所述磺酰化试剂的结构式为R3SO2X；其中，所述R3与所述Q2中的R3相同，所述X选自氟、氯、溴和碘中的任一种。
[0034]进一步优选地，所述(S)
‑3‑
羟基
‑2‑
吡咯烷酮与所述磺酰化试剂的投料摩尔比为1:(1～1.4)。
[0035]更进一步优选地，所述(S)
‑3‑
羟基
‑2‑
吡咯烷酮与所述磺酰化试剂的投料摩尔比为1:(1.1～1.3)。
[0036]优选地，所述(S)
‑3‑
羟基
‑2‑
吡咯烷酮与所述三乙胺的投料摩尔比为1：(1.2～1.8)。
[0037]进一步优选地，述(S)
‑3‑
羟基
‑2‑
吡咯烷酮与所述三乙胺的投料摩尔比为1：(1.4～1.6)。
[0038]优选地，控制所述反应的温度为20～50℃。
[0039]进本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种中间体的制备方法，其特征在于，所述中间体的结构式为所述制备方法包括先使化合物C和化合物B在强碱的作用下反应生成化合物G，然后再使所述化合物G水解脱羧得到所述中间体，其中，所述化合物C的结构式为所述化合物B的结构式为所述化合物G的结构式为上述结构式中的R1、R2分别独立地选自碳原子数为1～6的烃基，Q2的结构式为R3SO2，R3选自取代或者未取代的芳基、碳原子数为1～3的烃基中的任一种。2.根据权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述强碱选自NaH、醇钠、醇钾、DBU和LiHMDS中的一种或者多种，所述强碱与所述化合物C的投料摩尔比为(0.8～1.2)：1；和/或，控制所述化合物C和所述化合物B的反应温度为0～100℃；和/或，使所述化合物C和所述化合物B在有机溶剂的存在下反应，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、THF、甲苯和醇类溶剂中的一种或者多种。3.根据权利要求2所述的中间体的制备方法，其特征在于，先使所述化合物C和所述强碱在15～35℃下反应0.1～1h，然后再与所述化合物B在40～70℃下反应1～5h得到所述化合物G。4.根据权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述水解脱羧包括先使所述化合物G在氢氧化钠和有机溶剂的存在下反应，然后再加入盐酸酸化得到所述中间体；其中，所述氢氧化钠以质量浓度为5～15％氢氧化钠水溶液的形式进行投料，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、THF、甲苯和醇类溶剂中的一种或者多种，控制反应的温度为0～100℃。5.根据权利要求4所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括在所述酸化后向体系中加入萃取剂萃取，对萃取得到的有机相浓缩以及对浓缩得到的浓缩物进行重结晶的步骤，所述萃取剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯中的一种或者多种，使用混合溶剂进行重结晶，所述混合溶剂为乙酸乙酯和正庚烷，所述乙酸乙酯与所述正庚烷的体积比为1：(3～5)。6.根据权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括使(S)
‑3‑
羟基
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吡咯烷酮与磺酰化试剂在三乙胺的作用下反应生成所述化合物B，所述磺酰化试
剂的结构式为R3SO2X；其中，所述R3与所述Q2中的R3相同，所述X选自氟、氯、溴和碘中的任一种，所述(S)
‑3‑
羟基
‑2‑
吡咯烷酮与所述磺酰化试剂的投料摩尔比为1:(1～1.4)，所述(S)
‑3‑
羟基
‑2‑
吡咯烷酮与所述三乙胺的投料摩尔比为1：(1.2～1.8)，控制所述反应的温度为20～50℃。7.一种(S)
‑2‑
氨基
‑
(S)
‑3‑
[吡咯烷酮
‑2’
]丙氨酸衍生物的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：李庆毅，
申请(专利权)人：苏州汉酶生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：