用于治疗溃疡的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及用于治疗溃疡的方法和组合物。本发明专利技术提供了用于治疗或预防具有低红细胞水平和/或血红蛋白水平（例如贫血）的受试者中的溃疡的组合物和方法。在一些实施方案中，本发明专利技术的组合物可以用于治疗或预防与贫血相关的溃疡。溃疡。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗溃疡的方法和组合物
[0001]相关申请本申请是国际申请日为2015年6月12日的国际申请PCT/US2015/035706进入中国、申请号为201580043170.0的题为“用于治疗溃疡的方法和组合物”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求于2014年6月13日提交的美国临时申请序列号62/012,109和于2014年9月4日提交的美国临时申请序列号62/045,808的优先权权益。上述申请各自的公开内容在此以其整体并入。
[0002]
和
技术介绍
成熟的红血细胞或红细胞负责在脊椎动物的循环系统中的氧运输。红血细胞含有高浓度的血红蛋白，此类蛋白质在相对高的氧分压（pO2）下结合肺中的氧，并且以相对低的pO2将氧输送到身体区域。
[0003]成熟红血细胞在称为红细胞生成的过程中由多能造血干细胞产生。出生后红细胞生成主要在骨髓和脾的红髓中发生。不同信号途径的协同作用控制细胞增殖、分化、存活和死亡的平衡。在正常条件下，红血细胞以在体内维持恒定红细胞质量的速率产生，并且产生可响应不同刺激（包括增加或减少的氧张力或组织需求）而增加或减少。红细胞生成的过程开始于谱系定向前体细胞的形成，并且通过一系列不同的前体细胞类型进行。随着网织红细胞释放到血流中并失去其线粒体和核糖体，同时采取成熟红血细胞的形态，发生红细胞生成的最后阶段。血液中升高水平的网织红细胞或升高的网织红细胞:红细胞比率指示红血细胞生产率增加。
[0004]一般而言，贫血是当受试者的血液缺乏足够的健康红血细胞或小于正常数量的血红蛋白时发展的状况。当可能起因于一个或多个血红蛋白亚基中的畸形的红血细胞的氧结合能力减少时，也可以诊断贫血。由于人类细胞依靠氧气来存活，贫血可以导致广泛范围的临床并发症，包括例如组织损伤。例如，据报道溃疡是慢性贫血病症，特别是在溶血性贫血例如镰状细胞病和地中海贫血中的最常见的皮肤表现之一。参见例如Keast等人（2004）Ostomy Wound Manage.，50（10）：64
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70；Trent等人（2004）Adv Skin Wound Care，17（8）：410
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416；J.R. Eckman（1996）Hematol Oncol Clin North Am.，10（6）：1333
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1344；和Rassi等人（2008）Pediatric Annals 37（5）：322
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328。关于贫血患者中的溃疡形成的根本机制尚未完全定义。然而，认为多重贫血并发症促进溃疡发展，包括例如缺血、一氧化氮生物利用度减少、血管阻塞、血栓形成和缺氧。同上。
[0005]在贫血患者中的溃疡愈合通常是缓慢的过程，并且此类患者也处于复发性溃疡的高风险。参见例如Keast等人（2004）Ostomy Wound Manage.，50（10）：64
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70；Trent等人（2004）Adv Skin Wound Care，17（8）：410
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416；J.R. Eckman（1996）Hematol Oncol Clin North Am.，10（6）：1333
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1344；和Rassi等人（2008）Pediatric Annals 37（5）：322
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328。此外，大多数疗法在治疗贫血患者中发生的溃疡方面具有有限的成功。
[0006]因此，本专利技术的目的是提供用于治疗或预防与贫血相关的溃疡的替代方法。

技术实现思路

[0007]部分地，本专利技术证明ActRII拮抗剂可以用于改变患有贫血的患者中的不同血液参数（例如红血细胞水平、血红蛋白水平、铁水平、胆红素水平、氮水平等），以及治疗与贫血相关的并发症，包括例如溃疡。特别地，本专利技术证明施用GDF捕获（GDF Trap）多肽，其为就本SEQ ID NO:1而言在位置79处具有酸性氨基酸的ActRIIB多肽的可溶形式，增加在患有不同类型的溶血性贫血，特别是血红蛋白病性贫血、地中海贫血和镰状细胞病的患者中的红血细胞水平和/或血红蛋白水平。令人惊讶的是，除直接影响不同红血细胞参数之外，公开的ActRII拮抗剂改善了与贫血相关的其他并发症。例如，在患有地中海贫血的人类患者中，使用GDF捕获蛋白的治疗显示增加血红蛋白水平并促进皮肤（皮肤的）溃疡的伤口愈合。在一些情况下，这些相关并发症的改善对于患者健康和生活质量具有与根本性贫血的治疗相同或更大的重要性。因此，在某些实施方案中，本专利技术提供了使用一种或多种ActRII拮抗剂来增加有此需要的患者中的红血细胞水平和/或血红蛋白水平，并且治疗或预防与这些患者中的低红血细胞水平和/或血红蛋白水平相关的一种或多种并发症的方法。特别地，本专利技术提供了通过施用一种或多种ActRII拮抗剂，用于治疗或预防有此需要的受试者中的溃疡，特别是皮肤溃疡的方法，所述受试者具有低水平的红血细胞和/或血红蛋白，或者在其他方面被分类为患有贫血的受试者[例如，遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、遗传性口形细胞增多症（hereditary stomacytosis）、葡萄糖
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磷酸脱氢酶缺乏症、镰状细胞病、地中海贫血（α和β两者）和阵发性睡眠性血红蛋白尿症]。在一些实施方案中，本专利技术提供了通过施用一种或多种ActRII拮抗剂，用于治疗有此需要的受试者中的溃疡，特别是皮肤溃疡的方法，所述受试者具有低水平的红血细胞和/或血红蛋白，或者在其他方面被分类为患有贫血的受试者[例如，遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、遗传性口形细胞增多症、葡萄糖
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磷酸脱氢酶缺乏症、镰状细胞病、地中海贫血（α和β两者）和阵发性睡眠性血红蛋白尿症]。在一些实施方案中，本专利技术提供了通过施用一种或多种ActRII拮抗剂，用于预防有此需要的受试者中的溃疡，特别是皮肤溃疡的方法，所述受试者具有低水平的红血细胞和/或血红蛋白，或者在其他方面被分类为患有贫血的受试者[例如，遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、遗传性口形细胞增多症、葡萄糖
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磷酸脱氢酶缺乏症、镰状细胞病、地中海贫血（α和β两者）和阵发性睡眠性血红蛋白尿症]。在一些实施方案中，本专利技术的方法涉及通过施用一种或多种ActRII拮抗剂来治疗或预防患有溶血性贫血的受试者中的溃疡，特别是皮肤溃疡。在一些实施方案中，本专利技术的方法涉及通过施用一种或多种ActRII拮抗剂来治疗患有溶血性贫血的受试者中的溃疡，特别是皮肤溃疡。在一些实施方案中，本专利技术的方法涉及通过施用一种或多种ActRII拮抗剂来预防患有溶血性贫血的受试者中的溃疡，特别是皮肤溃疡。特别地，本专利技术的方法部分涉及通过施用一种或多种ActRII拮抗剂来治疗或预防患有血红蛋白病性贫血的受试者中的溃疡，特别是皮肤溃疡的方法。在一些实施方案中，本专利技术的方法涉及通过施用一种或多种ActRII拮抗剂来治疗患有血红蛋白病性贫血的受试者中的溃疡，特别是皮肤溃疡的方法。在一些实施方案中，本专利技术的方法涉及通过施用一种或多本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗或预防患有贫血的受试者中的皮肤溃疡的方法，其包括给所述受试者施用ActRII拮抗剂。2.权利要求1的方法，其中所述受试者患有溶血性贫血。3.权利要求1的方法，其中所述受试者患有血红蛋白病性贫血。4.权利要求1的方法，其中所述受试者患有镰状细胞病。5.权利要求1的方法，其中所述受试者患有地中海贫血综合征。6.权利要求5的方法，其中所述受试者患有β地中海贫血综合征。7.权利要求5的方法，其中所述受试者患有β中间型地中海贫血。8.权利要求1
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7中任一项的方法，其中所述ActRII拮抗剂是ActRIIA多肽。9.权利要求8的方法，其中所述ActRIIA多肽选自：a）包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQ ID NO:10的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或 99%等同的氨基酸序列的多肽；b）包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQ ID NO:11的氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：KM阿蒂，
申请(专利权)人：阿塞勒隆制药公司，
类型：发明
国别省市：