一种核-壳式双配体配位聚合物及其制备方法、应用技术

本发明专利技术属于纳米科技领域，公开了一种核

【技术实现步骤摘要】
一种核
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壳式双配体配位聚合物及其制备方法、应用


[0001]本专利技术属于纳米科技领域，具体涉及一种核
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壳式双配体配位聚合物及其自组装形成的纳米粒以及在黑色素瘤、肝癌和乳腺癌等实体瘤治疗中的应用。

技术介绍

[0002]恶性黑色素瘤(黑色素瘤)是临床上较为常见的皮肤粘膜和色素膜恶性肿瘤，也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，年增长率为3％～5％。作为最具破坏性的癌症之一，恶性黑色素瘤具有其快速复发、高多药耐药性和低存活率等特点。目前临床一线治疗推荐达卡巴嗪(Dacarbazine，DTIC)单药、替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)或DTIC/TMZ单药为主的联合治疗(如联合顺铂或福莫斯汀)；二线治疗一般推荐紫杉醇联合卡铂方案。长期以来，DTIC是晚期黑色素瘤内科治疗的“金标准”，目前其他化疗药物在总生存率上均未超越DTIC。然而，血浆半衰期短、活性物质转化率低、肝脏毒性等缺陷仍然阻碍了DTIC最大化发挥其治疗作用。静脉注射的DTIC需在肝脏经微粒体酶代谢为单甲基阳离子化合物实现直接细胞毒作用，这导致DTIC在临床上显示出肝脏毒性，另一方面活性物质在肿瘤部位的低蓄积降低了其对肿瘤的杀伤作用。以DTIC为代表的恶性黑色素瘤化疗方案均迫切需要进行优化改造以提升其疗效。
[0003]随着纳米科技的飞速发展，纳米技术和纳米材料被广泛应用于疾病的诊疗。其中，纳米药物兼具药物和纳米材料的双重身份，与传统药物相比有其独特的优点，如能提高药物的稳定性；高比表面积，能够负载大量的药物；具有高效的实体瘤高通透性和滞留效应(Enhanced Permeability and Retention Effect，EPR)，能够被动靶向肿瘤；可通过调控纳米材料的光信号、温度、磁场或利用肿瘤微环境响应等，实现在肿瘤部位药物的可控释放等。
[0004]2011年发表于Chemical Communications杂志题为Rapid synthesis of zeolitic imidazolate framework
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8(ZIF
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8)nanocrystals in an aqueous system的文献公开了一种以2
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甲基咪唑和Zn
2+
通过配位作用形成的聚合物纳米颗粒。该纳米颗粒可负载药物通过EPR效应实现对肿瘤的被动靶向治疗。但是，该纳米颗粒及相似构造的纳米颗粒的载药量始终有限，且难以在一个体系内同时实现前药的递送与激活。2021年，另一篇发表于Small杂志题为Rational design and growth of MOF
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on
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MOF heterostructures的文献总结了混合配位体/金属离子聚合物纳米颗粒的一般构筑思路。目前，混合配位体聚合物纳米颗粒还未应用至生物医学领域。由于以DTIC、TMZ为代表的一批化疗药物/治疗剂均含有咪唑基团，在化学上具有与Zn
2+
离子发生配位反应的可能。因此，将药物与传统单一组分的配位聚合物，通过纳米技术的手段，构筑成混合配位体纳米聚合物，有可能突破传统纳米颗粒在生物医学应用上的局限，同时可借助纳米技术的优势，改善化疗药物/治疗剂在临床治疗上的短板。

技术实现思路

[0005]基于上述研究背景，本专利技术从3个方面考虑：
①
通过配位化学反应而非传统的亲水/疏水/静电相互作用，将药物以可响应性释放的作用形式，固定于配位聚合物纳米颗粒上，在增大载药量的同时避免药物因弱结合作用而发生渗漏；
②
将药物与生物酶/催化剂/激活剂置于一个递送系统内，在肿瘤区域实现原位激活，同时避免两步/多步给药导致的体内分布不均，尽可能提升药效降低毒副作用；
③
提高药物的循环稳定性，延长其发挥抗肿瘤作用的时间，使其具有体内应用的潜力，进一步提升该策略临床应用的价值。
[0006]基于上述考虑，本专利技术利用以DTIC、TMZ为代表的一批化疗药物/治疗剂均含有咪唑基团这一特点，发现在较温和的条件下，该类药物能作为配位体与2
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甲基咪唑和Zn
2+
通过配位作用形成的聚合物纳米颗粒进一步发生配位反应，形成以2
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甲基咪唑
‑
Zn
2+
配位聚合物为内核层，药物
‑
Zn
2+
配位聚合物为外壳层的核
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壳式双配体配位聚合物纳米颗粒。另一方面，可在核
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壳式双配体配位聚合物纳米颗粒的内部包埋以肝微粒体酶为代表的催化系统，实现在一个递送载体内进行药物的激活。进一步地，在核
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壳式双配体配位聚合物纳米颗粒外部修饰以透明质酸(hyaluronic acid，HA)为代表的高分子，增强药物的血浆稳定性，实现长循环，同时通过对黑色素瘤细胞表面CD44受体的高亲和力实现靶向治疗。
[0007]本专利技术具体技术方案如下：
[0008]一种核
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壳式双配体配位化合物，所述配位化合物的配位中心离子选自Zn
2+
，双配位体的第一种选自2
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甲基咪唑，双配位体的第二种选自其他含有咪唑基团的化合物。
[0009]优选的，含有咪唑基团的化合物其分子量小于500Da，譬如DTIC、TMZ、来曲唑(Letrozol，LTZ)、硫鸟嘌呤(Tioguanine，TG)等。
[0010]本专利技术的一个具体的示例，双配位体的第二种为DTIC。
[0011]本专利技术的另一目的在于提供一种核
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壳式双配体配位聚合物，由本专利技术所述的配位化合物自组装聚合而成。进一步的，所述配位聚合物为纳米颗粒。
[0012]本专利技术的另一目的在于提供本专利技术所述的核
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壳式双配体配位聚合物的制备方法，在本专利技术的一个具体的技术方案中，配位中心离子选自Zn
2+
，双配位体选自2
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甲基咪唑和DTIC，通过下述的两步法进行制备：
[0013](1)将第一种配位体2
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甲基咪唑和Zn
2+
分散于水溶液中，在剧烈搅拌下诱导内核层配位聚合物纳米颗粒的形成，直至自组装完全，离心、洗涤得到2
‑
甲基咪唑
‑
Zn
2+
配位聚合物纳米颗粒。
[0014](2)将2
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甲基咪唑
‑
Zn
2+
配位聚合物纳米颗粒与第二种配位体在水溶液中进行配位反应，反应达到平衡后，离心、洗涤、收集产品，即可得到核
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壳式双配体配位聚合物纳米颗粒。
[0015]优选的，所述2
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甲基咪唑和Zn
2+
的摩尔比为50～150：1(更优选为138：1)；DTIC和Zn本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种核
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壳式双配体配位化合物，其特征在于所述配位化合物的配位中心离子选自Zn
2+
，双配位体中的第一种选自2
‑
甲基咪唑，双配位体中的第二种选自其他含有咪唑基团的化合物。2.如权利要求1所述的配位化合物，其特征在于所述的其他含有咪唑基团的化合物，其分子量小于500 Da。3.如权利要求1所述的配位化合物，其特征在于所述的其他含有咪唑基团的化合物，选自达卡巴嗪、替莫唑胺、硫鸟嘌呤、来曲唑中的一种或几种。4.如权利要求1所述的配位化合物，其特征在于第一种配位体和Zn
2+
，两者摩尔比为50～150：1，第二种配位体和Zn
2+
，两者摩尔比为30～60：1。5.一种核
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壳式双配体配位聚合物，其特征在于由权利要求1
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4任一项所述的配位化合物自组装聚合而成。6.如权利要求5所述的核
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壳式双配体配位聚合物，其特征在于所述配位聚合物为纳米颗粒。7.如权利要求5或6所述的核
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壳式双配体配位聚合物的制备方法，其特征在于所述第一种配位体2
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甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁娅，王博，张圣，赵一涵，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：