通用性多肽疫苗及其在制备治疗/预防胰腺癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种通用性多肽疫苗，包括KRAS

【技术实现步骤摘要】
通用性多肽疫苗及其在制备治疗/预防胰腺癌药物中的应用


[0001]本专利技术涉及一种适用于胰腺癌治疗及预防的通用性多肽疫苗。

技术介绍

[0002]胰腺癌(PAAD)是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤。其发病率 和死亡率近年来明显上升，是预后最差的恶性肿瘤之一。与其他恶性肿瘤相比，胰腺癌是新 发病例和死亡病例最接近的癌种，间接表明胰腺癌的难治性。另一方面，统计报告中明确指 出，随着近年来肿瘤诊疗水平的普遍提高，多数恶性肿瘤的生存率呈现逐年稳步上升趋势， 唯独胰腺癌和肺癌的生存率却上升的非常缓慢，即使在美国，胰腺癌的五年相对生存率也只 有8％。
[0003]目前，胰腺癌根本的治疗原则仍然是以外科手术治疗为主，放疗、化疗为辅。胰腺癌的 早期诊断困难，手术切除率低，术后五年生存率也低并且对放疗敏感性较低；化疗药物对杀 灭肿瘤细胞并无特异性，在杀死癌细胞的同时也会大量杀死正常细胞现，使人体出现恶心、 呕吐、脱发、白细胞减少等毒、副作用，常常使病人难以耐受；强大的毒副作用使化疗难以 执行，过度化疗可能缩短患者的存活期。当传统的治疗方法不能够带来最好的治疗获益，靶 向药治疗也作为一种可选的治疗方法，目前经中国CFDA批准的胰腺癌常用药物包括 Gemcitabine,Capecitabine和Erlotinib。但靶向药治疗也同样存在副作用较大的问题，而且随 着用药时间的加长，病人很容易出现耐药性，从而对靶向药不敏感。相较于上述方法的弊端， 免疫治疗显示出光明前景，但却只有一小部分人有效。以pembrolizumab为例，在黑色素瘤 中有效率只有33％，在其它肿瘤中的有效率大多也在10
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30％之间。
[0004]在此背景下，肿瘤疫苗开始受到重视，利用肿瘤多肽疫苗诱导机体免疫应答从而消灭癌 细胞的方法更为安全，有效。肿瘤多肽疫苗是一种精准的医疗策略，它可以特异性靶向癌细 胞，理论上可以做到消除所有肿瘤及其转移灶。近年来，由于肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗 原的发现，以及人们对肿瘤诱导免疫应答和肿瘤逃避免疫监视机制的深入研究和理解，肿瘤 多肽疫苗的研究已经取得了可喜的成就。2008年，Yang B等人利用KRAS G12V突变多肽负 载树突状细胞，在小鼠体内引起了强烈的特异性细胞毒性T淋巴细胞反应，能够特异性的杀 伤胰腺癌细胞。2010年，Synne Wed
é
n等人研究发现，KRAS氨基酸序列上第5
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21位，长度 为17且其中第12位氨基酸发生突变的多肽序列，在胰腺癌患者体内能够引起强烈的免疫反 应，并且能够有效的延长胰腺癌患者的生存周期。多项研究表明，肿瘤多肽疫苗在肿瘤治疗 甚至治愈方面有着特殊的优势和光明的前景。
[0005]个体化多肽疫苗的一般设计流程，是根据肿瘤患者的个体遗传基因结构和功能差异，找 出患者肿瘤组织特有的体细胞突变，分析出这些突变产生的新生抗原，用化学合成方法制备 能够被患者组织相容性复合体(MHC)特异识别的多肽疫苗，注入患者体内，激活特异性T细 胞应答和免疫风暴。然而，如果按照目前的个体化设计方法，必须针对每一位患者单独制备 一组疫苗序列和治疗方案，这些序列和方案的普适性极低。目前从患者样本采集，到遗传信 息检测，再到多肽疫苗制备完成，整个过程需要花费大概70
‑
90天左右的时
间。期间，患者不仅要遭受身体不适的煎熬，而且一旦病情有所恶化，就会错过最佳的治疗时机。虽然，有研究报道过部分可以用于治疗胰腺癌的多疫苗肽，但这些研究的重点在于某一条或某几条疫苗肽的免疫效果，并没有考虑到疫苗肽的适用范围，研究成果只能覆盖一小部分患者。
[0006]此外，鉴于胰腺癌诊断难，治疗难，死亡率高的现状，提前做到有效预防就显得尤其重要。而目前，尚没有针对胰腺癌的有效预防措施。因此，针对这些问题，我们开发了一种兼具胰腺癌治疗性及预防性的通用型多肽疫苗。
[0007]所涉及的参考文献如下：
[0008]1.BalachandranVP,etal.Identificationofuniqueneoantigenqualitiesinlong
‑
termsurvivorsofpancreaticcancer[J].Nature,2017,551:512
–
516(BalachandranVP等，长期存活的胰腺癌患者中发现了独特的新生抗原性质。Nature，2017,551:512
‑
516)；
[0009]2.WoodMA,etal.Population
‑
leveldistributionandputativeimmunogenicityofcancerneoepitopes[J].BMCCancer,2018,18:414(WoodMA等，肿瘤新抗原表位的群体水平分布及免疫原性猜想。BMCCancer,2018,18:414)；
[0010]3.PinkuM,etal.ProgressionofPancreaticAdenocarcinomaIsSignificantlyImpededwithaCombinationofVaccineandCOX
‑
2Inhibition[J].JImmunol.,2009,182(1):216
‑
224(PinkuM等，疫苗和COX
‑
2抑制剂的联合使用有效的抑制了胰腺癌的进展。JImmunol.,2009,182(1):216
‑
224)；
[0011]4.RibasA,etal.Associationofpembrolizumabwithtumorresponseandsurvivalamongpatientswithadvancedmelanoma[J].Jama,2016,315(15):1600
‑
1609(RibasA等，晚期黑色素瘤患者中，伊匹单抗与肿瘤相应和生存周期的关系。Jama,2016,315(15):1600
‑
1609)；
[0012]5.YangB,etal.SpecificimmuneagainstpancreaticcancerinducedbydendriticcellspulsedwithmutantK
‑
raspeptide[J].ZhonghuaYiXueZaZhi,2008,88(28):1956
‑
1960(杨波等，K
‑
ras突变多肽负载树突状细胞诱导抗胰腺癌特异性免疫。中华医学杂志,2008,88(28):1956
‑
1960)；
[0013]6.ZhouZ,etal.TSNAD:anintegratedsoftwareforcancersomaticmutationandtumour
‑
specifcneoantigendete本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通用性多肽疫苗，其特征是包括KRAS
‑
G12V突变；所述KRAS
‑
G12V突变的多肽序列为：T...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫凡，周秀卿，林志伟，陈荣昌，马治明，刘慧敏，
申请(专利权)人：杭州纽安津生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：