TAS-116的晶型及其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术涉及药物晶型的技术领域，具体涉及一种TAS

【技术实现步骤摘要】
TAS
‑
116的晶型及其制备方法、药物组合物和用途


[0001]本申请涉及药物化学领域。具体而言，本申请涉及TAS
‑
116的晶型及其制备方法、药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]TAS
‑
116是一种选择性热激蛋白90(HSP90)抑制剂，用于治疗结肠癌、胃间质瘤等胃肠道癌症。目前，TAS
‑
116正在胃肠道癌症患者中开展临床研究。
[0003]TAS
‑
116化学名称为3
‑
乙基
‑4‑
{3
‑
异丙基
‑4‑
(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑1‑
基}苯甲酰胺，又名THS
‑
1593，分子式为C
25
H
26
N8O，分子量为454.53，其化学结构式如下所示：
[0004][0005]专利CN102471335B公开了包括TAS
‑
116化合物的通式结构。
[0006]专利CN104710420B公开TAS
‑
116的具体结构，并公开了一种TAS
‑
116游离态的制备方法，提及TAS
‑
116为白色固体。
[0007]专利CN107531707B公开了TAS
‑
116的I型结晶(以下简称为“晶型I”)和II型结晶(以下简称为“晶型II”)，其中晶型I仅有XRPD图谱，晶型I的口服吸收性存在问题；晶型II为无水物,专利还告知，晶型II是优于晶型I的晶型。
[0008]本专利技术人在研究过程中发现，根据专利CN104710420B中实施例102制备获得的TAS
‑
116的样品是晶型II，且获得的样品的DMSO(二甲亚砜)残留很高，采用乙醚清洗依旧有较多残留。本专利技术人发现，晶型II样品在实施例102溶剂中保留超过2小时后出现了晶型I，说明晶型II的稳定性存在问题。
[0009]本专利技术人在研究过程中还发现，根据CN107531707B制备的TAS
‑
116晶型I不稳定，在室温下(20
‑
30℃)放置容易发生晶型转变，转变成晶型II。晶型I需要更苛刻的储存条件才能稳定，说明其可药用的价值不高。
[0010]本专利技术人在研究过程中还发现，根据CN107531707B专利中制备的TAS
‑
116晶型II的稳定性有较大的局限性，除了上述CN104710420B中实施例102溶剂中不稳定之外，在多种其他环境下也有发生转晶，出现不同程度的晶型I。
[0011]鉴于现有技术尚存不足，特别是稳定性不足的问题，本领域需要开发更稳定的、具有更多优势性能的TAS
‑
116的固体形态。

技术实现思路

[0012]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供理化性质更优的TAS
‑
116晶型，及其制备方法、药物组合物和用途。与已知的TAS
‑
116化合物相比，本专利技术的TAS
‑
116晶型具有更好的晶型稳定性，除此之外，还发现具有其他意想不到的效果，主要表现在更好的溶解度和溶出速度，更好的颗粒形貌，更高的结晶度、更优良的吸湿性等方面，进一步认为本专利技术的晶型还拥有更好的流动性、制剂可加工性和生物利用度。
[0013]根据本专利技术的目的，本专利技术的第一方面提供了一种TAS
‑
116晶型，在下文中称为晶型III。
[0014]本专利技术的晶型III为无水物，其结构式如式(I)所示：
[0015][0016]使用Cu
‑
Kα辐射，所述的晶型III的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为6.39
°±
0.2
°
、10.40
°±
0.2
°
、12.94
°±
0.2
°
和19.48
°±
0.2
°
处具有特征峰。
[0017]优选地，使用Cu
‑
Kα辐射，所述的晶型III的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为3.20
°±
0.2
°
、6.39
°±
0.2
°
、10.40
°±
0.2
°
、11.41
°±
0.2
°
、12.94
°±
0.2
°
和19.48
°±
0.2
°
处具有特征峰。
[0018]更优选地，使用Cu
‑
Kα辐射，所述的晶型III的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为3.20
°±
0.2
°
、6.39
°±
0.2
°
、10.40
°±
0.2
°
、11.41
°±
0.2
°
、12.94
°±
0.2
°
、17.58
°±
0.2
°
、18.26
°±
0.2
°
、19.48
°±
0.2
°
、21.71
°±
0.2
°
、22.69
°±
0.2
°
和23.65
°±
0.2
°
处具有特征峰。
[0019]进一步优选地，使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型III的X
‑
射线粉末衍射图谱在以下衍射角处具有特征峰，其2θ值和相对强度如下表所示：
[0020][0021][0022]非限制性地，所述晶型III的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图4所示。
[0023]非限制性地，所述晶型III的差示扫描量热(DSC)图谱如图5所示。所述晶型III熔点onset值为269℃，峰值为270℃。
[0024]非限制性地，所述晶型III的热重分析(TGA)图谱如图6所示。所述晶型III为无水物，105℃之前仅有0.9％的失重。
[0025]非限制性地，所述晶型III的傅里叶红外光谱如图7所示。所述晶型III的傅里叶红外光谱在波数本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构式如式(I)所示的化合物TAS
‑
116的晶型III，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，所述的晶型III的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为6.39
°±
0.2
°
、10.40
°±
0.2
°
、12.94
°±
0.2
°
和19.48
°±
0.2
°
处具有特征峰。2.根据权利要求1所述的晶型III，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，所述的晶型III的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为3.20
°±
0.2
°
、6.39
°±
0.2
°
、10.40
°±
0.2
°
、11.41
°±
0.2
°
、12.94
°±
0.2
°
和19.48
°±
0.2
°
处具有特征峰。3.根据权利要求2所述的晶型III，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，所述的晶型III的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为3.20
°±
0.2
°
、6.39
°±
0.2
°
、10.40
°±
0.2
°
、11.41
°±
0.2
°
、12.94
°±
0.2
°
、17.58
°±
0.2
°
、18.26
°±
0.2
°
、19.48
°±
0.2
°
、21.71
°±
0.2
°
、22.69
°±
0.2
°
和23.65
°±
0.2
°
处具有特征峰。4.根据权利要求3所述的晶型III，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型III的X
‑
射线粉末衍射图谱在以下衍射角处具有特征峰，其2θ值和相对强度如下表所示：
5.根据权利要求1～4中任一项所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III的X
‑
射线粉末衍射图谱基本上如图4所示。6.根据权利要求1～5中任一项所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III的傅里叶红外光谱在波数为1650cm
‑1±
2cm
‑1、1569cm
‑1±

【专利技术属性】
技术研发人员：盛晓红，盛晓霞，吴涛，吕康乐，余鹏，胡晨阳，
申请(专利权)人：杭州领业医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：