沙美特罗的制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种沙美特罗的制备方法和应用，涉及化学合成技术领域。本发明专利技术以对甲氧基苯乙酮为原料，依次经氨化反应、取代反应、甲酰化反应、醚化反应、还原和水解反应得到沙美特罗。本发明专利技术原料廉价易得，所用试剂为常规的市售试剂，避免了现有技术中脱保护基、使用钯碳还原等繁琐或不易操控的反应步骤，避免了使用溴素等有毒有害的试剂。本发明专利技术反应条件温和，反应过程易于操控，操作安全，安全系数高，节约了生产成本，得到的产品收率高、纯度高，提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。艺路线。

【技术实现步骤摘要】
沙美特罗的制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其是涉及一种沙美特罗的制备方法和应用。

技术介绍

[0002]昔萘酸沙美特罗，化学名为4
‑
羟基
‑
α
’‑
[[[6
‑
(4
‑
苯丁氧基)己基]氨基]甲基]‑
1,3
‑
苯二甲醇,1
‑
羟基
‑2‑
羟甲酸盐)，是目前治疗哮喘发作和哮喘维持治疗的理想药物，已成为治疗支气管哮喘的主要药物之一。其具有剂量小、β2选择性高、作用持续时间长，不良反应少等特点。近年来，国内外对于昔萘酸沙美特罗的临床需求日益凸显。
[0003]目前文献报道的沙美特罗的合成方法主要有以下几种：
[0004]1、美国专利US4992474报道了如下合成路线：
[0005][0006]该路线以苯丁醇为起始物料，通过与1,2
‑
二溴己烷反应，然后依次经苄氨反应、取代反应、钯碳还原，得到沙美特罗。该反应需在钯碳和氢气的条件下发生还原反应，生产操作繁琐，且使用了昂贵的钯碳催化剂，总收率偏低，生产成本较高。
[0007]2、欧洲专利EP0422889报道了如下合成路线：
[0008][0009]该路线以环氧化合物为起始原料，通过取代、还原得到沙美特罗。该方法原料不易得，是非常规的市售试剂，需经过多步反应进行制备，生产成本较高，不利于放大生产。
[0010]3、华东师范大学学报报道了如下合成路线：
[0011][0012]该路线以对羟基苯乙酮为起始物料，通过与盐酸/甲醛制备苄氯化合物，然后依次经乙酰化反应、溴代反应、氨化反应、还原，再与溴代物反应得到沙美特罗。该反应步骤较长，操作繁琐，涉及到了氯甲基化和溴素的反应，而且用到了钯碳氢气还原，反应危险系数高，成本较高，不适宜工业化生产。
[0013]4、CN101712622A报道了如下合成方法：
[0014][0015]该路线以对羟基苯丙烯酸为原料，制备苄醇，之后以脂肪酶为催化剂亲核加成，再与氨基化合物反应得到目标产物。该反应中用到了脂肪酶等特殊试剂，且需要柱层析分离纯化。
[0016]以上四条路线，有的反应路线长，操作繁琐，收率偏低；有的反应需要使用到危险的试剂，危险系数高；有的反应需要使用钯碳还原，经济适用性差，且反应不易控制；有的用到特殊试剂，且提纯工艺差，上述路线均不利于工业化生产。
[0017]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0018]本专利技术的主要目的在于提供一种沙美特罗的制备方法和应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
[0019]作为本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种沙美特罗的制备方法，包括如下步骤：
[0020](a)化合物1、N
‑
卤代酰胺和氨化试剂反应，得到化合物2；
[0021](b)化合物2和1,6
‑
二溴己烷反应，得到化合物3；
[0022](c)化合物3、甲酰胺类试剂和氯化试剂反应，得到化合物4；
[0023](d)化合物4和苯丁醇反应，得到化合物5；
[0024](e)化合物5和还原剂反应后，经水解反应，得到沙美特罗；反应式如下：
[0025][0026]本专利技术提供的沙美特罗的制备方法，以对甲氧基苯乙酮为原料，依次经氨化反应、取代反应、甲酰化反应、醚化反应、还原和水解反应得到沙美特罗。本专利技术原料廉价易得，所用试剂为常规的市售试剂，避免了现有技术中脱保护基、使用钯碳还原等繁琐或不易操控的反应步骤，避免了使用溴素等有毒有害的试剂。本专利技术反应条件温和，反应过程易于操控，操作安全，安全系数高，节约了生产成本，得到的产品收率高、纯度高，提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。
[0027]进一步的，包括如下步骤：
[0028](a)化合物1、N
‑
卤代酰胺和氨化试剂反应，得到化合物2；
[0029](b)化合物2和1,6
‑
二溴己烷在第一缚酸剂作用下反应，得到化合物3；
[0030](c)化合物3、甲酰胺类试剂和氯化试剂反应，得到化合物4；
[0031](d)化合物4和苯丁醇在相转移催化剂和第二缚酸剂作用下反应，得到化合物5；
[0032](e)化合物5和还原剂反应后，在酸性条件下水解，得到沙美特罗。
[0033]进一步的，所述(a)步骤中，所述氨化试剂选自氨水、碳酸氢铵、硫酸氢铵或碳酸铵中一种或几种的组合。
[0034]进一步的，所述(a)步骤中，所述N
‑
卤代酰胺选自N
‑
氯代丁二酰亚胺、N
‑
溴代丁二酰亚胺或二溴海因中的一种或几种的组合。
[0035]进一步的，所述(a)步骤中，所述反应的温度为
‑
10
‑
10℃。
[0036]在本专利技术中，所述(a)步骤中，反应的典型但非限制性的温度例如可以
‑
10℃、
‑
8℃、
‑
6℃、
‑
4℃、
‑
2℃、0℃、2℃、4℃、6℃、8℃或10℃。
[0037]进一步的，所述(b)步骤中，所述第一缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙基胺或叔丁基胺中的一种或几种的组合。
[0038]进一步的，所述(b)步骤中，所述反应的温度为30
‑
50℃。
[0039]在本专利技术中，所述(b)步骤中，反应的典型但非限制性的温度例如可以30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃、42℃、44℃、46℃、48℃或50℃。
[0040]进一步的，所述(c)步骤中，所述氯化试剂选自三氯氧磷、氯化亚砜、焦磷酰氯或草
酰氯中的一种或几种的组合。
[0041]进一步的，所述(c)步骤中，所述甲酰胺类试剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二乙基甲酰胺或N
‑
甲基甲酰胺中一种或几种的组合。
[0042]进一步的，所述(c)步骤中，所述反应的温度为80
‑
120℃。
[0043]在本专利技术中，所述(c)步骤中，反应的典型但非限制性的温度例如可以80℃、82℃、84℃、86℃、88℃、90℃、92℃、94℃、96℃、98℃、100℃、102℃、104℃、106℃、108℃、110℃、112℃、114℃、116℃、118℃或120℃。
[0044]进一步的，所述(d)步骤中，所述缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠或氢化钠中的一种或几种的组合。
[0045]进一步的，所述(d)步骤中，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氟化铵或四丁基氯化铵中的一种或几种的组合。
[0046]进一步的，所述(d)步本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种沙美特罗的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)化合物1、N
‑
卤代酰胺和氨化试剂反应，得到化合物2；(b)化合物2和1,6
‑
二溴己烷反应，得到化合物3；(c)化合物3、甲酰胺类试剂和氯化试剂反应，得到化合物4；(d)化合物4和苯丁醇反应，得到化合物5；(e)化合物5和还原剂反应后，经水解反应，得到沙美特罗；反应式如下：2.根据权利要求1所述的沙美特罗的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)化合物1、N
‑
卤代酰胺和氨化试剂反应，得到化合物2；(b)化合物2和1,6
‑
二溴己烷在第一缚酸剂作用下反应，得到化合物3；(c)化合物3、甲酰胺类试剂和氯化试剂反应，得到化合物4；(d)化合物4和苯丁醇在相转移催化剂和第二缚酸剂作用下反应，得到化合物5；(e)化合物5和还原剂反应后，在酸性条件下水解，得到沙美特罗。3.根据权利要求1或2所述的沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述(a)步骤中，所述氨化试剂选自氨水、碳酸氢铵、硫酸氢铵或碳酸铵中一种或几种的组合；和/或，所述N
‑
卤代酰胺选自N
‑
氯代丁二酰亚胺、N
‑
溴代丁二酰亚胺或二溴海因中的一种或几种的组合；和/或，所述反应的温度为
‑
10
‑
10℃。4.根据权利要求3所述的沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述(b)步骤中，所述第一缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙基胺或叔丁基胺中的一种或几种的组合；和/或，所述反应的温度为30
‑
50℃。5.根据权利要求4所述的沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述(c)步骤中，所述氯化试剂选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾艳艳，王亚江，
申请(专利权)人：天津药业研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：